ICOS 中国 | 二甲双胍通过AMPK和PI3K- Akt通路减轻依鲁替尼的心脏毒性

2021-10-21 10:36 三度医学

AMPK激活剂-二甲双胍可以通过AMPK和PI3K-Akt通路改善依鲁替尼导致的心脏毒性。

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审校天津医科大学第二医院心脏科刘彤教授

背景

依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在B细胞淋巴瘤中显示出显著疗效。然而，它与心血管不良事件高度相关，如心房颤动、室性心律失常和心源性猝死。这些心脏毒性限制了它的临床应用。此前研究表明，依鲁替尼可抑制AMPK和PI3K- Akt通路。在本研究中，我们假设二甲双胍（AMPK激活剂）可以减轻依鲁替尼诱导的心脏毒性。

方法

选择32只12周大小的雄性小鼠并分成四组：

（1）对照组（n=8）；

（2）依鲁替尼治疗组（30mg/kg/d；i.p. n=8，两周）；

（3）二甲双胍治疗组（200mg/kg/d；p.o. n=8，三周）；

（4）依鲁替尼+二甲双胍联合治疗组（n=8，三周）。

三周后所有动物进行了后续实验。

通过超声心动图评估心脏结构与功能。检测各组小鼠的表面心电图与血流动力学变化。通过心内膜电生理实验检测心脏传导功能和诱发性室性心律失常。通过心外膜电导图评价心室电重构。

HE染色观察细胞形态，Masson染色测量心室纤维化程度以评价小鼠心室结构重构情况。Western Blot法观察心室中AMPK及PI3K- Akt通路的蛋白表达水平。

结果

依鲁替尼治疗组与对照组相比，左室射血分数（LVEF）明显下降，而与二甲双胍（200 mg/kg）联合治疗将改善这一情况。

依鲁替尼明显减少了右心室传递速度（CV），而联合用药治疗组可增加右心室传导速度。

采用Masson染色法检测心室形态变化。依鲁替尼治疗组可见心肌细胞广泛间质纤维化，依鲁替尼+二甲双胍联合治疗组明显减弱了这些变化。

Western Blot法结果显示，依鲁替尼治疗会抑制AMPK磷酸化与PI3K- Akt通路，而联合用药治疗能减轻这些变化。

图1： (A)C57BL/6J小鼠21天建模示意图； (B-F)各组超声心动图与血流动力学检查； (H)左心室Masson染色； (I)Western blot法分析蛋白表达水平变化； (G)右心室映射图像； (K)右心室传导速度

CTL：对照；IBR：依鲁替尼；IM：依鲁替尼+二甲双胍；MET：二甲双胍

结论

AMPK激活剂-二甲双胍可以通过AMPK和PI3K-Akt通路改善依鲁替尼导致的心脏毒性。

【作者】

Pengsha Li ^*1 , Ming Yuan ^*1 , Daiqi Liu ¹ , Bingxin Xie ¹ , Guangping Li MD PhD ¹ , Gary Tse MD FRCP FACC ^1,2,3 , Tong Liu MD PhD FESC ^#1

¹ Tianjin Key Laboratory of Ionic-Molecular Function of Cardiovascular Disease, Department of Cardiology, Tianjin Institute of Cardiology, Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China

² Faculty of Health and Medical Sciences, University of Surrey, Guildford, United Kingdom

³ Kent and Medway Medical School, Canterbury, United Kingdom

图文设计：三度医学彼岸

排版编辑：三度医学 Simin

责任编辑：三度医学 May

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依鲁,心脏,治疗,变化,毒性

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