挑战肺癌史上最难缠突变KRAS！革命性新药让75岁高龄患者肿瘤缩小50%！

  经历过3个月的化疗，服用免疫治疗药物Keytruda，我的肿瘤趋于缓解，但好景不长，CT扫描显示正在复发。原来我的癌症是KRAS G12C突变引起的，多亏了服用AMG-510，否则我的癌症可能会扩散得更严重！                                                         ——史蒂夫·卡斯特劳

高龄患者查出肺癌罕见突变，采用sotorasib治疗后肿瘤缩小50%

  75岁高龄的史蒂夫·卡斯特劳 (Steve Castellaw) 是一位来自北卡罗来纳州高地的房地产经纪人，他在一次去看造型师的时候，被偶然发现左耳上方有一块硬币大小的肿块。 “我真的很困惑，”史蒂夫回忆道：“我以前从未注意到这一点”，他在即将到来的年度体检中记下了此事。 不巧的是，活组织检查显示该斑块是癌性的。核磁共振和全身CT扫描都显示癌症起源于史蒂夫的肺部，然后扩散至其脊柱下部、骨盆和颅骨——最终以肿块的形式显现出来。 他很感激这个明显的肿块，没有它的话肺癌会继续扩散，后果不堪设想！ 况且当时他被医生告知患有癌症，还觉得不可思议，毕竟除了肿块外身体没有任何症状！ 史蒂夫的医生敦促他立刻开始治疗。妻子凯伦在此方面颇有研究，带他会见了MD安德森肺癌专家福塞拉（Frank V. Fossella）博士，并详细说明了治疗计划：3个月的化疗，然后采用免疫治疗药物Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗），此药会刺激史蒂夫自身的免疫系统寻找并摧毁癌细胞，同时保留健康细胞。 他于2018年4月开始接受治疗，到11月时，肿瘤已经缩小并接近缓解，癌症的所有迹象和症状都消失了。但2019年1月进行的CT扫描这显示癌症正在复发，因此免疫疗法被迫中止。 “免疫疗法的复发并不意外，”Fossella解释道，“癌症在一些患者中会对药物产生一段时间的反应，但最终会产生某种形式的耐药性”。  

史蒂夫及其妻子凯伦合照  

这突如其来的打击并没有让史蒂夫气馁，Fossella博士将他的肿瘤组织送至实验室进行 基因检测 ，测试结果显示史蒂夫的癌症是 由位于KRAS基因中称为G12C的基因突变引起的。

在健康细胞中，KRAS基因产生一种蛋白质，也称为KRAS，它就像一个分子开关，在“开”和“关”之间循环以控制细胞生长。但是在G12C突变的人中，开关比正常情况下停留在“开启”位置的时间更长，这使得细胞生长失控。这种不受控制的细胞生长会导致癌症的产生。 大约13%的非小细胞肺癌 （史蒂夫患有的最常见的肺癌类型） 与G12突变有关。 它还与其他几种癌症有关， 包括胰腺癌和结直肠癌 。 Fossella建议史蒂夫参加一项名为AMG-510（sotorasib，索托拉西布）的靶向治疗药物的临床试验。该药物旨在将KRAS G12突变归零，然后可以停药。值得欣喜的是，2021 年5月28日星期五，索托拉西被 FDA 批准用于治疗转移性 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌。 “G12突变与特别糟糕的结果相关，因此患者需要有效的治疗，”领导这项临床试验的David Hong医学博士说道。sotorasib的获批对于KRAS G12突变的肺癌患者来说是一个重要的里程碑，这代表此类患者目前有一个批准的靶向治疗选择！ 自2019年2月以来，史蒂夫一直在参与sotorasib临床试验，而且幸运的是疗效很好，肿瘤缩小了50%。后来Hong博士在他的治疗方案中添加了曲美替尼，以期获得更好的疗效。

KRAS突变肺癌的救星！sotorasib爆最新数据，生存期超1年

  肺癌是发病率最高的肿瘤之一，但得益于其治疗策略的不断突破，例如靶向药物治疗和免疫治疗，让非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率大大提高，尤其是近年来有靶向药可用的基因突变越来越多。 靶向 KRAS p.G12C 的sotorasib，就又给一批晚期非小细胞肺癌患者带来了新希望。KRAS 突变约占非小细胞肺癌突变的25%。 KRAS G12C突变约占非小细胞肺癌突变的13%。 就在不久前，5月28日，FDA批准Lumakras (sotorasib)用于治疗 携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者 。 这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑！ Lumakras的获批，使得非小细胞肺癌靶向精准治疗又向前迈进一大步！

这项批准基于CodeBreaK 100的II期临床试验最新数据不仅在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上更新，并且发表于国际知名医学杂志《新英格兰医学杂志（NEJM）》上。 此研究共纳入126例先前接受标准疗法的KRAS p.G12C突变晚期患者， 81%的患者既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。 而124例患者可评估反应。其中完全缓解4例（3.2%），部分缓解42例（33.9%），客观缓解率达37.1%， 疾病控制率为80.6%（100/124） 。中位缓解持续时间为11.1个月，中位无进展生存期为6.8个月。 令人惊喜的是，结果显示， 接受sotorasib治疗患者的中位总生存期(mOS)达12.5个月，并且缓解效果又快又持久，未出现新的安全问题。 对于这些接受过多轮治疗的患者来说，sotorasib带来是一条全新的生路。 

  经典病例 病例1 

这是一位非小细胞肺癌患者，男，55岁，既往尝试过所有的治疗方案，包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541，均以失败告终，使用AMG510（360mg）后， 肿瘤缩小67%。在用药18周后病灶消退到无法测量，已达到完全缓解状态！     

病例2 由圣路易斯华盛顿大学医学院领导的一项新研究表明，新药 sotorasib使许多 KRAS基因发生特定突变的非小细胞肺癌患者受益。在一小部分患者中，该药物消除了肿瘤的所有证据。左图是扫描显示肺部肿瘤（黄色圆圈）已扩散到肌肉。右图显示了同一名患者在接受sotorasib治疗2个月后。在右侧的黄色圆圈中没有可见肿瘤。     

病例3 这是一位55岁非小细胞肺癌女性患者，据计算机断层扫描两个目标病变可以看出，与初始时间相比，使用sotorasib治疗10周、16周后的肿瘤的长度和宽度都有明显缩小。

小编有话说 

sotorasib（AMG510）的上市只是一个开始，医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药[如Adagrasib（MRTX849）、LY3537982]，还有针对KRAS G12D的靶向药（MRTX1133），针对SHP2的靶向药（RMC-4630），针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药，针对KRAS降解的靶向药等。

此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳！这说明，联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药！

  本文为无癌家园原创，转载需授权 

无癌家园网提醒： 本文涉及的新药和技术处于临床研究阶段，细胞治疗技术目前尚无切疗效。本文数据来源于发表的论文，真实可靠。患者参加临床试验应在医生的监管下，在医院正规使用。无癌家园网不建议患者自行使用本文涉及的新药新技术。    

参考文献 1.https://www.mdanderson.org/cancerwise/ 2.https://medicine.wustl.edu/news/

打赏