2021最新数据分析 6款国内获批临床的Claudin18.

Claudin 18.2是由CLDN18基因编码，属于Claudin蛋白家族，与occludin 一起，是紧密连接的重要组分。在正常情况下，该蛋白仅表达在分化的胃粘膜上皮细胞中，在胃干细胞中不表达。当发生癌变时，原发性胃癌及其转移病灶中会表达，同时，在胰腺、食管、卵巢和肺部肿瘤中频繁的出现异位激活。Claudin18.2在胃癌（40%-80%）、胰腺癌（50％）、食道癌（30％）和非小细胞肺癌（25％）等多种癌种中广泛表达，使其成为开发实体瘤免疫疗法的理想靶点。正是Claudin18.2 在多个癌组织中的表达呈高度选择性以及在特定癌种如胃癌（东亚国家高发癌种）、胰腺癌等患者中呈高阳性率，使得围绕 Claudin18.2 开发的靶向治疗、肿瘤免疫治疗具有较广的潜在获益人群和较低毒性的特点，目前该靶点已成为抗肿瘤药物分子靶点研究热点之一。

根据胃癌在癌症相关的死亡率中排名，被认为是全球最难治愈的癌种之一，而且在晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中，中位总生存期不超过10个月。虽然很长一段时间内HER-2靶向治疗、免疫检查点抑制剂已经为特定人群带来福音，但目前可选择的靶向药物仍较少、疗效欠佳，所以开发其他疗法势在必行。而根据饮食习惯的原因，我国为胃癌高发国家之一，潜在患者群体规模超过35万人，市场规模近百亿，Claudin18.2作为蛋白高表达的癌种，主要就是胃癌和胰腺癌，面对如此诱人的市场，大部分药企争先抢占布局，目前看，恒瑞医药、百济神州等国内选手纷纷入局。下面将罗列近期国内获批临床的六款Claudin18.2：

1、M108单抗注射液

M108为Claudin 18.2单抗。M108是明济生物自主研发的针对胃癌等消化系统癌症肿瘤抗原高表达的ADCC增强型单克隆抗体，从药融云全球数据库可以看到，这同时也是明济生物首个申报临床的候选产品。与常规抗体药物相比，明济生物的M108单抗注射液充分利用抗体的免疫学抗肿瘤机制，通过增强型的ADCC效应充分调动患者机体的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。在体外和体内的抗体药效及理化性质等检测中，M108单抗注射液展示了较高的靶点特异性结合、较强的抗肿瘤活性和很好的安全性。

2、Q-1802冻干粉针

Q-1802是启愈生物利用其抗体工程技术平台自主开发并具有自主知识产权的可以同时靶向PD-L1及Claudin18.2的双特异性抗体。一方面可以通过Claudin18.2 抗体介导的效应细胞杀伤肿瘤，另一方面通过PD-L1抗体阻断PD-1信号，同时激活天然免疫和适应性免疫反应，体内动物药效验证了上述机制，显示Q-1802药效优于PD-L1抗体和Claudin18.2抗体的联用。Q-1802可利用Claudin18.2 抗体将PD-L1 抗体特异性地靶向到肿瘤组织，显著降低系统暴露量，降低副作用。在CMC方面，Q-1802具有较好的理化性质，细胞株产量高，工艺优化产能可达到4g/L以上，产品纯度高，稳定性好。Q-1802在临床前各方面均有出色表现。

3、LM-102注射液

该药是礼新医药的一款Claudin 18.2抗体，据药融云全球数据库显示，获批临床的适应症为CLDN18.2阳性的晚期实体瘤。Claudins是一类蛋白质家族，其中Claudin-18具有两个剪接变体，分别为Claudin 18.1和Claudin 18.2。Claudin 18.1在正常肺的细胞中选择性表达，Claudin 18.2在正常细胞中表达高度受限，但在多种肿瘤中频繁异位激活和过表达。理论上，通过抑制Claudin 18.2，可以起到抗肿瘤作用。

4、NBL-015

NBL-015是一种全人源抗Claudin 18.2单克隆抗体，经过蛋白工程优化，具有增强的ADCC、CDC和ADCP效应，用于治疗Claudin 18.2阳性表达的晚期实体瘤，包括胰腺癌、胃部、食道或食道胃结合部腺癌。

其临床前体外细胞杀伤实验和肿瘤小鼠模型中显示NBL-015较同类药物具有免疫原性低、安全性高、亲和力强及抗肿瘤活性高的显着优势，有望成为治疗胰腺癌和胃癌的同类最佳靶向药物。NBL-015之前已获美国FDA颁发针对治疗胰腺癌和胃癌的孤儿药资格认定。

5、SYSA1801注射液

SYSA-1801是由石药集团巨石生物开发的一款靶向CLDN18.2的ADC产品，为全人源单克隆抗体-MMAE药物偶联物，临床前体外和体内的动物实验显示SYSA-1801能有效通过抗CLDN18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞，将MMAE毒素带入肿瘤细胞而起到治疗胃癌和胰腺癌的作用。药融云数据库显示，去年11月，SYSA-1801已获FDA 孤儿药资格认定，拟用于胃癌及胃食管交界处癌，2021年6月，CDE批准SYSA-1801注射液用于晚期实体瘤的临床试验申请。

6、NBL-015

NBL-015是一种全人源抗Claudin-18.2单克隆抗体，经过蛋白工程改造获得优化的ADCC，CDC和ADCP效应。临床前体外细胞杀伤实验、动物胰腺癌肿瘤消除实验及毒性研究均显示NBL-015较同类药物具有免疫原性低、安全性好、亲和力强、抗肿瘤活性高的显着优势，有望成为同类最佳治疗胰腺癌和胃癌的靶向药物。

从以上信息可以看到，Claudin18.2靶点作为胃癌领域下一代非常有潜力的靶点，成为各方角逐的重点，光2021年上半年，在中国开展的临床试验数量已经超过美国，位列全球第一。

而在未来CLDN18.2阳性癌症患者的研究应着重于肿瘤细胞微环境、代谢特点等。相信随着靶向药物研究的不断进展，新的靶向药物的诞生会为恶性肿瘤的诊断和治疗带来新的希望，使恶性肿瘤患者具有更高的生存率与更加多样化的治疗方案。