罕见病！特发性肺纤维化药物晶型研究

药物基本信息

吡非尼酮（pirfenidone，PFD）是由美国Marnac公司开发，是一种具有抗纤维化、抗炎、抗氧化作用的新型口服小分子化合物，用于特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的治疗，是目前全球主流市场仅有的2款获批用于治疗IPF适应症的药物之一。

肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常（疤痕形成）。IPF是最常见和普遍的肺纤维化类型。病人的肺泡区域，由于异常增多的间质细胞和细胞外基质，出现增厚的肺泡壁，这个过程导致病人不可逆的肺功能下降，甚至呼吸衰竭。肺纤维化严重影响人体呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难，且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅有4年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。

在体外和动物实验中，吡非尼酮能够抑制促纤维化和促炎细胞因子，包括转化生长因子（TGF）-β和肿瘤坏死因子（TNF）-α，发挥抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积的作用。临床试验表明，吡非尼酮具有广谱抗肺、心、肝、肾纤维化作用，可以减少IPF患者的肺功能下降、一定程度地延缓疾病进展。 

上市信息及销量

吡非尼酮于1999年首次被RaghuG等人证实具对IPF具有一定治疗效果。随后，多项相关研究报道了吡非尼酮可改善IPF患者肺功能和无进展生存期（PFS）。

1997年4月，日本盐野义制药获得日本、韩国和台湾的开发权。2002年4月，InterMune公司（现罗氏子公司）获得了该化合物除以上三个市场外的全球开发权。

2008年，日本PMDA批准吡非尼酮用于治疗特发性肺间质纤维化（IPF），以Pirespa为商品名，在日本获批上市销售。

2011年2月，欧洲EMA批准吡非尼酮用于治疗特发性肺间质纤维化（IPF），以Esbriet为商品名在欧洲上市销售。

2014年10月，美国FDA批准吡非尼酮用于治疗特发性肺间质纤维化（IPF），以Esbriet为商品名在美国上市销售。

2013年，国家药品监督管理局批准以“艾思瑞”为商品名生产的吡非尼酮上市用于治疗特发性肺间质纤维化（IPF）。

据统计，吡非尼酮2016年全球销售额已经达到7.68亿瑞士法郎（约52亿人民币），2017上半年的全球销售额达到4.18亿瑞士法郎（约28亿人民币）。2019年吡非尼酮全球销售额约为7.47亿美元（IQVIA数据）。2020年吡非尼酮的全球销售额达到11.08亿瑞士法郎（米内网数据）。

销量TOP5的国家分别是美国、意大利、西班牙、日本、德国，其中美国占总销量的58.1%。目前国内已有2家吡非尼酮生产企业，上市剂型为片剂和胶囊剂，中国该品种销售额在1773万美元左右。

晶型专利

US3839346（1974年）中首次公开了吡非尼酮的制备方法。所公开的方法包括在无水碳酸钾和锌沉淀铜粉存在下5-甲基-2-(1H)-吡啶酮与碘苯反应得到吡非尼酮。但是该专利没有提及获得的吡非尼酮的晶型。

此外，国内涉及吡非尼酮的晶型专利较少。目前国内暂无吡非尼酮晶型已授权专利，搜索到的专利中大部分处于实质审查阶段。专利公开号CN112409246A中报道的吡非尼酮晶型溶解度较高，在高温、高湿、光照条件下稳定性、吸湿性均较好，同时公开了所得晶型的PXRD的反射角2θ的特征峰值及制备方法。专利公开号CN105906558A中所得的吡非尼酮晶型II和晶型III具有化学物理性质稳定，晶体颗粒均匀，适合长期储存，便于制剂的制造等优点。专利公开号CN112409246A中所得吡非尼酮晶型溶解度相比现有技术更高，对于提高药效、减小药载量意义重大，同时制备方法简单，易于重复，适合工业化生产。

同时，有文献显示吡非尼酮水溶性太高，必须通过添加剂来缓解。国外已有文献报道了吡非尼酮的共结晶作为降低其溶解度的替代方法。报道中研究了共晶的平衡溶解度和特性溶出度，并与母体药物进行了比较。根据晶格能计算和固态分子间相互作用的考虑，两种共晶形式都表现出显著降低的水溶性（高达90%）和溶解速率。[2]

结束语

随着人口老龄化加剧，中国IPF患者的数量也是呈逐年增加趋势。IPF市场需求广阔，在治疗方面，目前虽然有吡非尼酮和尼达尼布上市，使我们看到了治疗IPF一线曙光。目前已有吡非尼酮与各类药物联合治疗的研究项目，未来如果有更多的肺纤维化复方药物获批上市，将进一步给患者带来获益。

参考文献：

[1] Barbero, Mauro & Mossotti, Matteo & Sironi, Angelo & Giovenzana, Giovanni & Colombo, Valentina. (2019). Crystal structure of pirfenidone (5-methyl-1-phenyl-1 H -pyridin-2-one): an active pharmaceutical ingredient (API). Acta Crystallographica Section E Crystallographic Communications. 75. 984-986. 10.1107/S2056989019006418.

[2] Kumari, Nimmy & Bhattacharya, Biswajit & Roy, Parag & Michalchuk, Adam & Emmerling, Franziska & Ghosh, Animesh. (2019). Enhancing the Pharmaceutical Properties of Pirfenidone by Mechanochemical Cocrystallization. Crystal Growth & Design. 2019. 10.1021/acs.cgd.9b00932.

[3] 中君亚泰：特发性肺纤维化行业研究报告

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