综述 | NAT REV MICROBIOL：优化抗菌剂的使用：挑战、进展和机遇（上）

编译：微科盟大头虾，编辑：微科盟茗溪、江舜尧。

微科盟原创微文，欢迎转发转载，转载须注明来源《微生态》公众号。

1 背景知识

抗菌素耐药性（Antimicrobial resistance，AMR）是对人类健康和福祉的全球性威胁。AMR的复杂性意味着需要一系列不同的方法来解决这一问题，包括开发新的抗菌剂，更好、更便宜和更快速的诊断方法，以及使现有药物的使用更加精确的新战略。提高目前抗菌剂使用的准确性是至关重要的。精确使用（Precision use）可包括更好地选择（开始、选择和组合）、给药和疗程。提高抗菌剂使用的准确性，也被称为抗菌剂管理（antimicrobial stewardship），可以改善临床上的感染，降低毒性风险和减少耐药性的出现。体外数据表明，优化抗菌剂剂量是减缓AMR发展的一个重要机制，例如，通过提供最佳剂量的药物来抑制耐药亚群，了解预防AMR出现的药物暴露，探索最佳治疗时间。除了影响患者的预后外，次优抗菌治疗（suboptimal antimicrobial therapy）还可能产生不可忽视的经济重担。将优化抗菌剂剂量作为精确处方的一部分，可能有助于使用更便宜的药物、更短的治疗时间和减少AMR的发展速度。

抗菌剂剂量优化的一个重要方面是确保所选择的方案对治疗个别患者的感染是有效和适当的，同时最大限度地减少对该患者的毒性风险和耐药性的发展。而通过优化个别抗菌剂的药代动力学和药效学，可以满足这些要求。在这篇综述中，我们总结了优化抗菌剂剂量的要求和挑战，回顾了正在开发的最先进的技术，这些技术可能支持优化抗菌剂给药，目的是提供充分的药物暴露，以实现临床反应，同时最大限度地减少毒性和耐药性的出现。此外，我们还强调了在实施这种剂量方法方面仍存在的差距。本综述仅限于生物传感系统和计算机技术支持抗菌治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）和细菌感染治疗的剂量优化方面。本综述将不把目光聚焦在基于实验室的诊断，如质谱或即时护理实验室，这些已经综述过的内容上。

2 剂量优化的重要性

图1 抗菌剂动力学，药效学和驱动变异的因素。药代动力学（pharmacokinetics）描述的是给药后机体对药物的影响，可以用药物浓度随时间的变化来描述。药效学（pharmacodynamics）描述药物对最终目标的作用，对于抗菌剂来说，这包括治疗宿主细胞内的感染或毒性发展，并可根据在改变浓度时观察到的效果来描述。了解抗生素暴露（药代动力学）对细菌杀灭的影响（药效学），抗菌剂可与药代动力学-药效学指标一一匹配。这些可能是时间依赖性的，如药物浓度保持在微生物最低抑菌浓度以上的时间（time＞MIC）；或浓度依赖性的，如药物的最大浓度与MIC（C_max：MIC）；或两者的混合，如浓度时间曲线下的面积与MIC的比值（AUC：MIC）。抗菌剂药代动力学-药效学受个体间因素（个体间变异，inter-individual variability）、个体在治疗过程中发生变化的因素（个体内变异，intra-individual variability）和与宿主免疫应答相关的药效学因素的影响。微生物特征和感染部位。EMCO，体外膜氧化。

2.1 药代动力学的变化

抗菌剂的使用通常是一刀切的方法。但事实上，抗菌药物动力学和药效学是高度可变的。随着时间的推移，不同个体之间（个体间，inter-individual）和同一个体内部（个体内，intra-individual）的抗菌剂药代动力学可能存在很大差异。可变性可以定义为已解释（固定，fixed）或未解释（残留，residual）。固定的可变性来源是可测量和可预测的。例如，在危重患者中，肾功能增强对哌拉西林他唑巴坦（β-内酰胺和β-内酰胺酶抑制剂的组合）清除的影响导致了常规剂量的药物暴露欠佳。残留变异的来源是不可能确定的。无论药代动力学变化的原因是什么，都必须进行量化，对临床护理的影响必须明确，必须有减轻任何有害影响的方法。

2.2 药效学变化

优化抗菌剂药效学提供足以处理侵入微生物的药物暴露。充分的药物暴露可以通过以下几种方法进行评估：（1）通过测定微生物的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）；（2）使用生物标志物，如c反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和半乳甘露聚糖（抗真菌治疗）；（3）每毫升细菌菌落形成单位的下降速率和对宿主反应的测量，如白细胞数或温度。MIC是体外测定抑制微生物可见生长所需抗生素的最低浓度。对MIC结果的说明可能会根据所选断点的不同组织分类而变化。使用MIC来指导个体化给药的挑战包括MIC测定的实验室内变异的准确性和观察到的样本内变异，这是在确定个别患者的药代动力学指标过程中必须考虑到的内容。

药代动力学-药效学指标描述了特定抗菌剂类别的暴露反应关系，其目的是在药物接触（药代动力学）和这种接触对微生物的影响（药效学）之间形成定量关系。MIC作为一种体外测量方法，并不能提供体内微生物特性和宿主因素的信息，如免疫反应。细菌群体的异质性耐药（Hetero-resistance）也意味着MIC只能提供一个平均靶浓度以及在亚种群的MICs高于和低于平均水平。同时，MIC断点也不考虑感染和药物渗透的位置、生物膜形成、接种量和局部因素，如pH值。在许多情况下，MIC是未知的——特别是在入侵病原体未被检测或识别时，例如在抗菌治疗的经验阶段，以及在相当大比例的脓毒症病例中，整个治疗期间仍保持培养阴性。体内抗菌剂药效学的测量旨在将药物暴露与生物标志物（如CRP或半乳甘露聚糖）的反应联系起来。已有研究证实替考拉宁（用于革兰氏阳性感染的糖肽类抗生素）的浓度时间曲线下面积（area under the concentration-time curve，AUC）与EC₅₀比值（AUC：EC₅₀）可以预测儿科危重症患者对治疗的反应。随后将替考拉宁的AUC与EC₅₀值（描述了在单个患者中引起CRP半最大值反应，即下降，所需的药物浓度）进行比较。这是通过对患者数据拟合的药代动力学-药效学模型的个别贝叶斯后验估计（Bayesian posterior estimates）确定的。使用CRP预测糖肽治疗的反应也在成人患者中进行了探索，与万古霉素的传统AUC：MIC相比，其AUC：EC₅₀显示出良好的预测能力。伏立康唑（一种广泛用于侵袭性真菌感染治疗的三唑类抗真菌药物）的药代动力学暴露通过使用AUC：EC₅₀预测侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis）患者的治疗结果将其与个体半乳甘露聚糖时间谱联系起来。

2.3 合并症和复方用药

除了个体药代动力学-药效学变异外，感染患者的治疗也变得越来越复杂。例如，多发病率和多药物治疗在全球普遍存在，这对卫生保健来说是一个严重的挑战。而在许多国家，艾滋病毒感染、结核病以及与其相关的机会性感染频繁发生，这将大大增加多药治疗的风险。与未合并感染的患者相比，不良事件和药物-药物相互作用的风险更高。这些因素可能导致抗菌剂药代动力学-药效学的残留变异。在某些情况下，药物与药物的相互作用可能有利于优化抗菌剂的剂量，而在其他情况下，它们可能是有害的。例如，丙磺舒（Probenecid），一种通常用于痛风治疗的尿毒症药物，可抑制β-内酰胺类抗生素的清除，增加药物暴露。在中枢神经系统感染（如梅毒，syphilis）的治疗中，它可以用来优化治疗目标达成。相反，已知利福平可诱导肝脏中的细胞色素P450酶和肠中的p-糖蛋白升高，分别增加药物代谢和减少药物吸收。这通常需要密切监测联合用药，如抗逆转录病毒药物，抗癌治疗，心脏药物和口服避孕药。某些共病与感染风险增加和不可预测的抗菌剂药代动力学相关。例如，肥胖和营养不良是高收入和低收入环境中重要的共患病。肥胖与个体间差异大以及无法获得包括万古霉素、利奈唑胺和β-内酰胺在内的一系列抗菌剂的药代动力学靶点相关。

当考虑抗菌剂剂量优化时，免疫抑制治疗（Immunosuppressive therapy）是一个值得关注的共病。免疫抑制（如接受实体器官或恶性血液肿瘤化疗）的患者除了有高度可变的药代动力学，还存在大量药物-药物相互作用的风险。与具有免疫能力的个体相比，他们可能需要不同的药代动力学-药效学剂量。这些因素可使使用常规抗菌方案的剂量优化具有挑战性。

2.4 次优剂量的影响

为了描述暴露与反应之间的关系，本文使用应用最多的3个指标确定了大多数抗菌剂类别的药代动力学-药效学靶点（表1）。药物，如β-内酰胺类，显示出时间依赖性的细菌杀灭机制。游离血清药物浓度超过靶生物MIC的时间（fT > MIC）已被证明是β-内酰胺的最佳靶点。一般来说，至少40%的给药间隔时间高于微生物的MIC（fT > MIC）与患者更好的预后相关。氨基糖苷类药物（如阿米卡星）与浓度依赖性杀伤有关。对于浓度依赖性杀菌（concentration-dependent killing），药物的最大浓度与MIC的比值为相关指标。其他药物如万古霉素则表现出浓度依赖和时间依赖的杀伤作用。AUC：MIC是这些药物的最佳药代动力学-药效学指标。例如，万古霉素的成功与许多革兰氏阳性感染的AUC：MIC>400 mg h l^-1有关。

Antimicrobial resistance：对曾经对细菌、真菌或其他微生物有效的抗菌药物产生耐药性的发展过程。

Antimicrobial stewardship：一种优化抗菌剂使用以确保最佳治疗结果的方法，同时最大限度地减少治疗对个人（毒性）和更广泛的人群（抗菌药物耐药性）的有害后果。

Pharmacokinetics：药物进出人体的运动情况（身体对药物的反应）。药代动力学可以用浓度随时间的变化来描述。

Pharmacodynamics：药物浓度和观察到的效果（药物对身体的作用）之间的关系。

Nomogram：一种表示三个或三个以上变量之间关系的图表，设计成可以估计一个变量，例如，在测量值处画一条与其他变量相交的直线。

Biofilm：细胞相互粘附或表面的微生物的集合。贴壁细胞由聚合物质的细胞外基质保护。

Hetero-resistance：对一种抗菌剂产生的耐药性，发生在其他敏感微生物种群的一个子集。

Therapeutic index：药物安全性的相对度量。定义为引起毒性的药物量和导致治疗效果的药物量之间的比率。因此，低治疗指数（低比率）在治疗成功和毒性之间的距离很近。

Volume of distribution：在血浆中观察到的浓度下，所需要的包含给药总量的理论体积。

Minimum inhibitory concentration（MIC）：在体外防止细菌可见生长所需的最低抑菌浓度，测量是在标准条件下进行的。

C-reactive protein（CRP）：一种由肝脏产生的急性反应蛋白对炎症（包括感染引起的） 的反应。

Galactomannan：某些真菌（如曲霉 Aspergillus spp）细胞壁中的多糖成分。

Breakpoints：选择的抗菌剂浓度（毫克/升），根据最低抑菌浓度来确定生物体是敏感还是耐药。根据患者体内可能达到的最高药物浓度来定义。

Area under the concentration time curve（AUC）：药物浓度-时间曲线下的总积分面积。