氯胺酮神经保护作用的研究进展

中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳 110004

辽宁省重点研发计划项目（2018225004）

【综述】

氯胺酮用作麻醉药已有很长历史，给药后可以使患者痛觉消失，意识模糊但不完全消失，呈现为意识和感觉分离状态，称为分离性麻醉。由于氯胺酮具有对血流动力学影响较小以及可以舒张支气管等优点曾在儿科手术中广泛使用，但近年来发现使用氯胺酮可能会产生拟精神作用等副作用，因而临床中逐渐限制了其使用。有研究表明，氯胺酮能诱导发育期大脑发生神经退行性变化 ，因此儿科手术中使用氯胺酮作为全身麻醉药的安全性受到了质疑 。部分研究发现氯胺酮有神经毒性作用 ，可能造成记忆损伤、影响认知功能，甚至会导致精神分裂症等精神障碍 。Cheung和Yew 认为，在神经发育的关键时期使用氯胺酮可能对发育期大脑有长期甚至永久的神经毒性作用。Coronel‑Oliveros和Pacheco‑Calderón 观察到，产前暴露于氯胺酮的动物在青春期表现出多动行为，而在成年期表现出认知障碍、社交退缩、焦虑、抑郁和类似攻击性的行为。

近来少量研究表明，氯胺酮可能发挥神经保护作用，亚麻醉剂量的氯胺酮可以改善急性神经损伤患者、全身麻醉术后患者以及难治性抑郁等精神疾病患者的认知功能障碍。研究猜测氯胺酮可能在不同情况下，如不同给药剂量、不同受试人群以及患者受不同强度的有害刺激时，对神经有不同的影响。我们就“氯胺酮”“术后认知障碍”“神经保护”“神经毒性”等关键词，使用PubMed、EMBASE、Web of Science Databases、万方数据库、中国知网等检索工具进行检索和阅读，收集了氯胺酮对患者神经和认知功能的影响及其作用机制的相关证据进行综述，拟探讨氯胺酮神经保护作用机制以及氯胺酮在急性神经损伤、术后认知功能障碍、精神神经疾病中发挥神经保护作用的研究进展。

1.1　氯胺酮影响NMDA受体（NMDA receptor, NMDAR）的过度激活

氯胺酮是一种非竞争性的NMDAR拮抗剂，可以抑制NMDAR的过度激活，从而发挥神经保护作用。NMDAR是一种介导兴奋型信号传递的离子型受体，谷氨酸作为神经信号传递重要的神经递质激活NMDAR。过多谷氨酸释放导致NMDAR过度激活，而NMDAR过度激活与应激和神经退行性疾病有关 。在病理条件下，NMDAR的过度激活将导致过量的Ca2+流入神经细胞，触发自由基产生、线粒体功能障碍和细胞内信号级联等，进而导致神经细胞坏死、凋亡或树突状损伤 。背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex, DIPFC）神经元具有心理表征的能力，锥体延迟网格细胞反复兴奋引起DIPFC神经元在没有感觉刺激的情况下持续放电 。Wang等 认为精神分裂症和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）患者的认知障碍可能与高度进化的DIPFC功能障碍和谷氨酸能NMDAR的变化有关。在空间工作记忆任务中NMDAR拮抗剂氯胺酮减少了延迟细胞的持续放电 ，这种延迟细胞对NMDAR的依赖可能解释了精神分裂症和AD患者出现认知障碍的原因，为认知功能障碍治疗提供了新思路。Xia等 发现，慢性神经病理性疼痛损害了空间记忆，同时减少了成年人齿状回的神经发生，而亚麻醉剂量氯胺酮全身慢性给药可能通过阻止神经发生损伤，进而改善慢性疼痛对空间记忆形成的损害。

1.2　氯胺酮的抗炎作用

Bell 认为氯胺酮发挥神经保护作用可能与其抗炎作用有关。犬尿氨酸途径在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸形式产生细胞能量的过程中起着重要作用，是免疫系统的关键调节因子，氯胺酮已被证明可以改变犬尿氨酸的代谢。Tan等 使用小鼠和大鼠的抑郁模型研究发现，氯胺酮的快速抗抑郁作用（急性给药20 mg/kg）与血清和脑组织中促炎细胞因子的降低有关。Hudetz等 发现，相比于对照组，给予0.5 mg/kg氯胺酮的实验组术后C反应蛋白浓度明显下降。

1.3　氯胺酮影响神经可塑性

氯胺酮神经保护作用的机制也可能是神经可塑性的改变。NMDAR一直被认为与神经可塑性有关，因为它有高钙离子通透性和电压依赖活性 。长时程增强（long‑term potentiation, LTP）和长时程抑制（long‑term depression, LTD）可以影响学习和记忆过程，而NMDAR可能通过对突触可塑性的调节影响LTP和LTD。一项最新的研究发现，小剂量氯胺酮可以促进小鼠神经干细胞的分化，上调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的磷酸化水平 。有研究表明NMDAR中的甘氨酸位点可能是改善精神疾病患者认知功能的靶点，且临床前动物研究证明这些甘氨酸位点调节剂可以改变神经可塑性和认知功能 。

1.4　氯胺酮影响γ振荡

精神分裂症与静息状态下皮质丘脑内γ振荡的增加有关，从而影响认知状态 。在AD患者和一些AD动物模型中都能观察到脑电图γ振荡降低。γ振荡是一种生物电标志，有预测和治疗脑神经网络疾病的作用。当氯胺酮单次全身给药后，健康人和啮齿动物的皮质丘脑会产生异常放大的γ振荡，这提示氯胺酮对脑神经网络疾病可能存在治疗作用 。

目前对于氯胺酮是否具有神经保护作用以及相关机制研究还处于初始阶段，上述几种可能的机制也没有得到良好的证明，现存研究证据较少，且研究异质性较大，氯胺酮具有神经保护亦或是神经损伤作用目前尚无定论，需要更多严格的试验进一步探究其神经保护作用和神经毒性作用的证据和相关机制，以便更好地指导临床工作。

多年来在急性脑损伤患者手术中使用氯胺酮作为麻醉剂一直存在争议，因为之前有研究表明氯胺酮可以升高颅内压影响脑灌注 ，造成神经损伤，但近些年有研究得出了相反的结论，认为氯胺酮可以降低颅内压，改善脑血流灌注 。部分研究表明氯胺酮在没有有害刺激的情况下可能有神经毒性作用，而在有有害刺激的情况下对同一个研究对象可能会发挥神经保护作用。Wang等 发现，创伤性脑损伤患者使用10 mg/kg氯胺酮可以通过调节炎症因子减轻炎症，减轻树突和棘突的缺失，也可以下调自噬相关蛋白表达，进而发挥神经保护作用。Tavares等 发现，阈下浓度的氯胺酮与阈下浓度的胍丁胺配合使用可以抵抗体外实验中皮质酮引起的神经元死亡。但目前已有的相关实验研究较少，且限于真实临床中无法实现完全随机化，目前已发表的文献多为小型非完全随机化研究及实验室基础研究，证据等级总体水平较低，还需要更多的高等级证据研究。

在卒中、神经创伤、癫痫持续状态等急性神经损伤情况下，氯胺酮可能作为神经保护剂起到保护中枢神经系统的作用。氯胺酮是由50%（R）‑氯胺酮和50%（S）‑氯胺酮混合而成的消旋物，两者的药理作用存在一定的区别和联系。（S）‑氯胺酮对NMDAR的亲和力是（R）‑氯胺酮的4倍，对于两者除了NMDAR阻断剂以外的其他药理作用机制尚在讨论之中。Xiong等 发现，小鼠大脑中动脉闭塞发生后1 h和24 h两次给予10 mg/kg（R）‑氯胺酮可减轻大脑中动脉闭塞所致的脑损伤和行为异常，（R）‑氯胺酮有可能成为治疗缺血性卒中的药物，而（S）‑氯胺酮在实验中没有发现相似的神经保护作用。Proescholdt等 观察了不同剂量S（+）氯胺酮与R（‑）氯胺酮对大鼠全脑缺血15 min后的功能和神经组织学结果的影响，与生理盐水组相比，60 mg/kg和90 mg/kg的S（+）氯胺酮［而不是R（‑）氯胺酮］能显著减少大脑皮质神经细胞的丢失，表明大剂量S（+）氯胺酮可减轻脑缺血后皮质神经元的损伤，其机制可能是改善缺血后组织供氧和耗氧的比值。因此氯胺酮的两种旋光异构体对神经的影响存在差别，但是不同研究得出的结论无法统一，尚无法得出最后结论。

氯胺酮在癫痫持续状态的治疗中可以作为麻醉剂使用，甚至在难治性癫痫状态后期，氯胺酮比抗癫痫药物能更快发挥神经保护作用 。癫痫持续状态的脑损伤可能与中枢神经系统中谷氨酸受体的数量和活性明显增加进而诱导神经元兴奋性增强有关。而氯胺酮作为NMDAR阻断剂，可以通过抑制谷氨酸能神经元的过度兴奋控制癫痫持续状态的发作，进而发挥神经保护作用。Fujikawa 认为，可以从癫痫状态的早期一直到癫痫放电消失为止都使用氯胺酮作为神经保护剂，能产生较好的神经保护作用。目前研究显示氯胺酮在癫痫持续状态发作中可以发挥良好的神经保护作用。

现有证据提示，氯胺酮在急性神经损伤时发挥神经保护作用，关于氯胺酮是否可以作为卒中患者神经保护剂的研究尚处于早期阶段，关于氯胺酮的两种旋光异构体（R）‑氯胺酮和（S）‑氯胺酮在神经损伤后是否能发挥神经保护作用及其区别也尚未可知，需要进一步的研究探索；但目前已有研究显示，氯胺酮在难治性癫痫持续状态中的积极治疗效果值得期待。

2018年，由多学科专家组成“围术期认知命名工作组”对麻醉和手术相关认知功能改变进行了规范命名，推荐使用“围手术期神经认知障碍”这一术语描述患者围手术期认知功能改变。PND根据发生的时间和严重程度不同，分为术前即存在的认知功能障碍、术后谵妄（postoperative delirium, POD）和术后神经认知障碍（postoperative neurocognitive disorder, PNCD）等 。在此之前，术后发生的认知功能下降被称为术后认知功能障碍。PND发病机制尚不明确，其发生是由手术或是麻醉造成也无法确定，普遍认为PND的发生是多因素的，可能与神经炎症、氧化应激、缺乏营养支持、自噬障碍等有关 。

POD是常见的术后神经系统并发症，与患者术后发病率和病死率增加有关，发生在术后1周或者出院前，分别使用氟哌啶醇、氯胺酮以及两者结合的三组与安慰剂组相比，患者POD的发生率都有所下降 。然而一项随机对照试验评估了672例接受大型手术老年患者的术后认知功能，结果显示氯胺酮没有预防POD的作用，反而会增加噩梦、幻觉等不良反应 。这与之前的小型试验结果相违背，可能与试验设计的异质性以及以往试验纳入的患者数量较少等因素有关。老年患者在小型手术后7 d PND的发生率约为6.8%，最终发生率为10% 。

PND在心脏手术后发生率较高，研究人员就心脏手术患者出院后的语言记忆和语言理解能力，抽象和视觉空间定向力，注意力、精神运动加工速度和集中度，视觉记忆等四个维度，进行综合认知测试，结果有3/4的心脏手术患者出院时有认知功能下降，有1/3的患者术后6个月有认知功能下降 。心脏手术后1周进行语言记忆、非语言记忆和执行能力测试，发现静脉给予0.5 mg/kg氯胺酮组心脏手术患者测试得分更高 。老年患者眼科手术术中小剂量（0.3 mg/kg）氯胺酮给药，术后简易精神状态检查量表出错的个数要少于安慰剂组。老年胃肠道肿瘤患者使用小剂量利多卡因持续泵注复合0.5 mg/kg氯胺酮，PNCD的发生率为6.7%，与安慰剂组33.3%的PNCD发生率相比显著下降 。另外有证据表明，在小儿患者中使用氯胺酮可以降低术后苏醒期躁动发生的风险 。

Hovaguimian等 纳入6项随机对照实验进行荟萃分析，结果显示小剂量氯胺酮组发生术后精神障碍的概率与对照组差异无统计学意义，但发生PNCD的风险较低，可能对PNCD有一定的保护作用。但由于相关实验数量较少，且证据质量等级很低，试验异质性大，迫切需要进行更多大型的高质量试验探究不同手术环境、手术人群、给药方式和剂量时氯胺酮是否对PND有预防作用，为临床工作提供更有力的参考。

认知功能障碍存在于各种精神神经疾病中，如抑郁障碍、AD、精神分裂症、帕金森病等 。许多精神疾病可能都与NMDAR的过度激活有关，谷氨酸能神经传递的异常或谷氨酸能功能障碍在许多重大精神疾病的发生中起着重要作用。很多以谷氨酸系统为靶点的治疗药物已被证明可能具有治疗一些精神疾病的作用，氯胺酮对一些精神神经疾病的认知功能障碍可能有改善作用。

4.1　氯胺酮改善抑郁患者认知功能障碍

认知功能障碍是难治性抑郁障碍功能损害的决定性因素 ，认知功能的损害将对难治性抑郁障碍患者的工作生活产生极大的影响，即使在病情缓解后认知功能障碍也可能持续存在。氯胺酮的快速抗抑郁作用，尤其是对有自杀风险和难治性抑郁障碍患者的治疗有效性已得到证明 ，氯胺酮的旋光异构体艾司氯胺酮成为30年来美国食品及药物管理局批准的首个具有新机制的抗抑郁药物 。Lee等 认为氯胺酮的抗抑郁效果可能与其促认知作用相关。

临床上逐渐尝试使用氯胺酮作为电休克治疗（electroconvulsive therapy, ECT）重度抑郁症的麻醉剂，因为氯胺酮不但可以增强ECT的抗抑郁效果，而且在ECT过程中可能发挥神经保护作用，缓解ECT引起的短期认知功能障碍带来的副作用，达到一举两得的效果 。动物实验中氯胺酮增强了大鼠ECT的抗抑郁治疗效果，并改善了应激大鼠ECT后的认知功能 。Zhang等 发现，氯胺酮组相比于丙泊酚组和丙泊酚联合氯胺酮组对难治性抑郁障碍的家兔有更高的抑郁症状缓解率并显著改善了其认知功能。Basso等 发现，接受ECT和氯胺酮治疗的两组患者抗抑郁效果相当，但氯胺酮抗抑郁作用起效更快，并且ECT可引起患者总体认知功能轻微受损，而氯胺酮组患者的神经认知功能得到改善，特别是注意力和执行功能。氯胺酮因为同时具有促认知和抗抑郁作用有望成为代替ECT快速缓解难治性抑郁障碍的治疗方法。

4.2　氯胺酮改善AD患者认知功能

AD是发生于老年和老年前期以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的复杂的中枢神经系统退行性病变，目前没有特效治疗药物。

突触损伤和丢失是AD的病理生理基础，造成患者认知功能下降，因此阻止突触损伤和丢失是治疗AD的关键 。促炎细胞因子在AD中升高，而神经炎症在AD发病机制中可能是突触损伤的上游效应，因此氯胺酮可能是通过发挥其抗炎作用减少突触损伤和丢失，进而改善AD患者的认知功能。

Tau蛋白是细胞中含量最高的微管相关蛋白，与细胞正常的生物活动密切相关，AD发病与神经细胞中Tau蛋白的过度磷酸化有关，而NMDAR的过度激活会导致Tau蛋白的磷酸化，磷酸化后的Tau蛋白丧失正常生物功能，进而影响突触功能，降低患者认知功能。Hector等 发现，氯胺酮和赛拉嗪混合物以剂量依赖的方式诱导小鼠Tau蛋白快速和强烈的过度磷酸化，进而损害认知功能；这与前面所述研究的观点相违背。

两种NMDAR拮抗剂氯胺酮和美金刚胺已被证明可以调节LTP和LTD，进而促进认知功能。氯胺酮和美金刚胺可以抑制LTD，而不损害小鼠海马CA1区的LTP，这可能是这两种药物治疗作用的机制 。美金刚胺是一种中等亲和力的NDMAR拮抗剂，其作为AD的治疗药物已经被广泛认可和应用，但机制尚不清楚，猜测可能与NMDAR拮抗作用有关。与美金刚胺相比，氯胺酮对NDMAR的亲和力更高，但相应因NMDAR拮抗作用带来的临床副作用更多，这在一定程度上限制了氯胺酮的应用和相关临床研究的展开。

目前相关研究和证据都较少，探索还处于初始阶段，氯胺酮对AD认知功能的改善是否有积极作用以及相关的作用机制还不得而知，需要未来进一步的研究和探索。

目前氯胺酮的神经保护和改善认知功能等作用尚存在争议，有观点认为其对于神经和认知功能的影响可能取决于使用的剂量、频率、给药方式以及有害刺激的强度等因素。如何趋利避害，在氯胺酮的神经毒性和神经保护作用之间寻求平衡还需要进一步的研究，其发挥神经保护作用的机制也有待进一步的探索。目前已有的实验证据等级较低，还需要更多前瞻性大样本量高质量的随机对照试验来探究氯胺酮是否有神经保护作用，哪些情况下可以发挥神经保护作用，使用时如何在其神经毒性和神经保护作用之间寻求一个平衡，及其相应的药理机制、给药途径、给药剂量以及使用安全性等。