正常范围内低氧合指标与高氧合指标对危重症患者器官功能障碍的影响—一项随机对照临床试验——早课学习

正常范围内低氧合指标与高氧合指标对危重症患者器官功能障碍的影响—一项随机对照临床试验

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在重症监护病房(ICU)氧疗通常被大量使用，以治疗或预防低氧血症。多年来，人们一直认为氧疗具有良好的作用。然而，一项使用1999年至2006年数据的观察性研究显示，血氧分压与死亡率之间呈U型关系，这引发了一场关于危重病人最佳氧合目标的讨论。

高氧血症

高氧血症是指给予患者远超过机体生理需要的氧疗，包括长时间吸入高浓度氧，致使PaO2明显提高的临床状态。

一般认为PaO2高于120 mmHg为高氧血症的诊断标准。将吸入氧浓度(FiO2)≥ 50％定义为高氧治疗。高氧血症的致死率比低氧血症高。

高氧血症的潜在负面影响包括：肺毒性，加重缺血/再灌注损伤以及全身血管收缩带来的器官灌注减少。这些影响可能损害组织供氧。

相反，高氧血症也有好处：系统性血管收缩可抑制系统性炎症反应综合征(SIRS)患者的血管舒张，有利于血液流向器官；高氧血症也可能有抗菌作用。

既往研究：

过去这六项试验也有局限性。

首先，没有专门纳入系统性炎症患者，这些患者可能从高氧血症假定的血管收缩效应中获益最大；

第二，没有实验规定为达到更高的氧饱和度所设置的吸入氧浓度（FIO2）的上限，因此可能使患者暴露于肺氧中毒的风险中；

第三，4个随机临床试验使用基于SpO2的靶点而不是PaO2靶点，降低了准确度。

为预防和治疗低氧血症，氧疗是最常采用的措施，并有良好的效果。但其造成的高氧血症可带来复杂影响，如可能加重危重患者器官功能不全，目前最佳氧合治疗目标仍未确定。

本研究旨在探索低限氧合目标与高限氧合目标相比能否减少SIRS危重患者器官功能衰竭以及改善预后。

研究机构：荷兰4家医院

注册：

ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02321072

伦理：

阿姆斯特丹UMC医学伦理委员会 METc No. 2014.459

随机化：

按年龄(<50岁、50-70岁和>70岁)、性别和入院原因(内科、外科或外伤)进行分层，采用基于网络的计算机程序生成的随机列表进行随机化，将符合条件的患者以1:1的比例随机分为低氧和高氧组。

干预措施：

在患者ICU住院后12小时内开始干预，并一直维持到第14天/转出ICU/死亡（其一）。

分别以PaO2低正常范围(8 - 12kpa)或高正常范围(14 - 18kpa)为目标给氧，通过调整FIO2达到目标PaO2 (通过机械通气、鼻氧管、氧气面罩或高流量氧疗进行)，机械通气的患者可使用呼气末正压。

若无特殊临床指导，FIO2最大值为0.60，PEEP最高为10cmH2O。

机械通气时俯卧位、由氧气面罩改为无创机械通气、插管仅根据临床指征，而不是为了达到试验PaO2指标。

气管造口术或支气管镜检查等临时措施根据参与中心的标准做法使用，以增加涉及上呼吸道的择期手术中的氧合，这些偏离研究目标的偏差被限制在尽可能短的持续时间内。

所有参与研究的医院均按照临床常规抽取动脉血样本。当患者血氧分压不在目标范围内时，调整供氧，15分钟后再采集动脉血，检查患者是否在目标范围内。

主要结局指标：

主要结局指标是一个基于从1至14天非呼吸累计SOFA评分的排名，SOFARANK 。

每日SOFA评分按各器官系统（除呼吸系统）最高评分的总和计算，对每个患者，在前14天的研究中，将每日总SOFA评分减去基线SOFA评分进行求和。患者转出ICU被视为从出院之日起得分0减去基线得分；患者死亡被视为从死亡之日起得分20减去基线得分。由此产生的每日累积评分被用于对参与者从快速器官衰竭改善(最低评分)到器官衰竭恶化和死亡(最高评分)进行排名。

次要结局指标：

由于主要终点是新颖的，预先设定的次要终点包括3个其他SOFA评分结果，作为对主要终点设计选择的敏感性分析：

①非呼吸SOFA评分最大值

②非呼吸SOFA评分最大值减去基线评分

③非呼吸SOFA评分下降率。

其他预先设定的次要结局指标：

测得低氧血症的次数（定义为：轻度PaO2 5-7.3kPa ；重度PaO2 <5 kPa） 、PaO2在要求范围内的时间、 14天内机械通气和非机械通气天数、使用的升压药、出入液体平衡、F2-异前列腺素、ICU和住院时间、ICU死亡率和住院死亡率。

事后分析的次要结局指标是90天死亡率和测得高氧的次数。

不良事件：

死亡

急性肾衰竭的肾脏替代治疗

严重呼吸衰竭，需要俯卧位通气(由治疗医师决定)

新发生的心肌梗死

新发生的肝衰竭，定义为新的高胆红素血症( > 50 mmol/L)或其他严重急性肝功能障碍症状(INR > 1.5, 肝性脑病) 

新发生的缺血性或出血性卒中

主要终点采用Wilcoxon秩和检验进行组间比较，根据分层变量的影响对主要结局指标进行调整。

次要结果的比较采用Fisher精确检验(报告为优势比)和Wilcoxon秩和检验(报告为中位数差异)。

在纳入150名和275名患者后分别进行期中分析。

连续的正态分布数据以平均值和标准差的形式报告，其他连续数据以中位数和四分位区间(IQRs)报告。

用Kaplan-Meier曲线评估时间相关的死亡率，并用Cox比例风险模型进行比较。

采用SPSS统计软件包和R语言进行统计分析。

低氧组SOFARANK得分中位数为-35分，在高氧组为-40分，两组之间没有显著差异。

SOFA相关的次要结局指标在两组之间无显著差异。

在其他非SOFA相关的次要结局指标上，两组之间也没有显著差异。

PaO2的高正常靶点是基于当前的临床实践和避免严重高氧血症的潜在不利影响。达到高正常靶点的FiO2上限为0.60。相比之下，早期试验并没有报告达到高氧合目标的FiO2上限。与其他两项试验类似，我们主要基于PaO2靶点评估氧疗。由于PaO2与SpO2的关系不是线性的，而是s形的，所以SpO2的细微差异可由PaO2的较大差异所致。与SpO2目标相比， PaO2策略允许更精确的氧合滴定，尽管理论上需要增加采血量。

先前的试验结果有的显示低氧合组的结果更有利，有的显示低氧合和高氧合目标之间没有显著差异。两个发现低氧合治疗更有利的试验均被提前终止。

在本研究之前的两个最大的随机对照试验中，没有发现低氧和高氧靶之间的死亡率有显著差异。

优势：

SOFA轨线， SOFARANK的核心因素，已经被证明可以捕捉治疗对死亡率的影响，从而避免这种悖论。比较简单的SOFA终点，如随机化后确定的某一天的评分，则不满足此标准。

系统回顾meta分析建议使用“Delta SOFA”终点代替固定的每日SOFA评分。

局限性：

首先，如果治疗医师认为有必要，两组患者都允许出现短时间的FiO2升高，这可能削弱了两组之间的治疗对比。

第二，纳入前PaO2水平也可能降低了两组间氧合差异的影响。

第三，FiO2仅在有临床需要时被升高至0.60以上，而不是为了达到目标PaO2水平。且高正常组中位PaO2值低于目标值范围。这限制了对高正常值PaO2靶点安全性的推断。

第四，该研究旨在检测主要结局指标中标准差0.33的差异，但对器官功能障碍的真正影响可能较小。

总结：

在具有至少2个或2个以上SIRS标准的危重患者中，PaO2低正常靶值与PaO2高正常靶值的治疗相比并没有导致器官功能障碍的显著降低。

然而，该研究对发现更细微治疗效果差异的能力有限。