Nature论文详解：发现全新亮氨酸受体蛋白SAR1B，通过mTORC1调控肺癌发生

2021-10-18 15:55

发现全新亮氨酸受体蛋白SAR1B调控mTORC1活性 ——揭示肺癌发生新机制

Nature：发现全新亮氨酸受体蛋白SAR1B调控mTORC1活性

——揭示肺癌发生新机制

基本信息及论文概述

题目：SAR1B senses leucine levels to regulate mTORC1 signalling

期刊：Nature （影响因子49.962）

作者及单位 ：北京大学刘颖教授和陈杰博士为共同通讯作者，陈杰博士和博士生欧宇辉为共同第一作者。

Vazyme合作产品：AceQ Universal SYBR qPCR Master Mix （货号：Q511，染料法qPCR Mix）

研究背景介绍

mTOR 全称为哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin， mTOR）【1】，在细胞生命活动和代谢调控中具有重要地位，mTOR信号通路与许多人类疾病，如糖尿病、肿瘤、神经退行性疾病、免疫和衰老有着密切的关联。mTOR在细胞内存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合体，而mTORC2组分在小鼠中的缺失容易引起早期的致死性，使mTORC2的研究变得复杂，因此目前对mTORC1的结构和功能研究较多。

mTORC1激活的过程可能有助于肿瘤的发生，它通常在氨基酸充足时被激活，通过促进合成代谢并抑制分解代谢来促进细胞生长。蛋白复合体GATOR2可以向mTORC1传递氨基酸信号，并在氨基酸充足时激活mTORC1。目前已知有两种氨基酸受体可以通过与GATOR2互作来调节mTORC1信号，它们是亮氨酸受体Sestrin2和精氨酸受体CASTOR1。

2021年7月21日，北京大学未来技术学院分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心刘颖课题组在 Nature 在线发表了题为： SAR1B senses leucine levels to regulate mTORC1 signalling 的研究论文。

该研究报道了一种全新的亮氨酸受体蛋白SAR1B对mTORC1的调控机制，并发现SAR1B-mTORC1信号在人类非小细胞肺癌中发挥潜在作用。

研究思路及结果展示

SAR1B控制亮氨酸依赖的mTORC1信号

研究人员试图寻找更多将氨基酸信号传递给mTORC1的上游调控因子，并发现一个参与囊泡形成的小G蛋白酶——SAR1B在氨基酸缺乏时可以与GATOR2结合，敲低SAR1B导致mTORC1对氨基酸缺乏不敏感从而持续保持活性，且SAR1B的缺乏特异地影响亮氨酸对mTORC1的调节，而对其它氨基酸没有影响，这说明SAR1B可能是一种亮氨酸受体。另外，损伤的SAR1B不能结合GATOR2，也不会抑制mTORC1的信号（1c、1d），SAR1B与GATOR2之间依赖于亮氨酸的相互作用对于SAR1B对mTORC1的调控至关重要。在缺乏亮氨酸的情况下SAR1B存在会抑制mTORC1信号（1a），SAR1B与GATOR2的互作对亮氨酸敏感（1b）。

通过免疫共沉淀以及体外实验等研究蛋白及各组分之间的互作，研究人员得出结论：当亮氨酸缺乏时，SAR1B结合并抑制mTORC1激活因子GATOR2复合物，使mTORC1失活，合成代谢停滞；当亮氨酸充足时，SAR1B与亮氨酸结合，发生构象变化，与GATOR2解离，激活mTORC1，启动合成代谢。并绘制了亮氨酸信号调控的SAR1B-GATOR2互作和mTORC1信号的模式图（1e）。

图1：SAR1B感知细胞内亮氨酸水平并通过GATOR2来调节mTORC1信号

SAR1B和Sestrin2在亮氨酸感知上具有差异性

上述实验表明SAR1B与Sestrin2可能同时作为亮氨酸感受器【2、3】，但二者在作用方式上不同，研究人员对SAR1B和已报道的Sestrin2进行了比较，并阐述了不同之处。

1）它们结合在GATOR2的不同亚基上。SAR1B结合Mios亚基，Sestrin2结合Seh1L亚基（2d）。

2）它们与亮氨酸结合的亲和力不同，SAR1B比Sestrin2对亮氨酸有更高的亲和力。SAR1B能够感知到更低浓度的亮氨酸，而Sestrin2感知相对高浓度的亮氨酸（2d）。

3）它们识别亮氨酸不同的结构特征。SAR1B识别亮氨酸的氨基和侧链，能够容忍羧基修饰。而Sestrin2识别亮氨酸的氨基和羧基，能够一定程度上容忍侧链修饰（2a、b）。

4）两个受体蛋白存在组织分布差异性，且在肌肉中，两个受体协同调控mTORC1（2c）。

图2：SAR1B和Sestrin2的差异及二者协同调控mTORC1信号模式图

SAR1B在人类非小细胞肺癌中发挥潜在的抑制作用

人肺鳞状细胞癌和肺腺癌中SAR1B突变数量和突变频率的统计数据显示，SAR1B在人肺鳞状细胞癌和肺腺癌中常常是缺失的，另外，同时沉默两种人肺成纤维细胞（IMR-90和HFL1）中的SAR1B及其同源蛋白SAR1A，消除了亮氨酸敏感性，并结构性地激活了mTORC1。

于是研究人员提出SAR1B-mTORC1信号可能在人类非小细胞肺癌中发挥潜在作用，并随后建立了皮下异种移植肿瘤模型（3a）和原位异种移植肿瘤模型(3c)证明该假设。研究发现： 缺乏SAR1A和SAR1B促进皮下肿瘤生长（3b），同时促进小鼠肺内肿瘤生长（3d），另外代表性的免疫组化图像显示缺乏SAR1A和SAR1B可以促进肿瘤中的代谢重编程（3e），促进肿瘤的生长增殖。 以上实验结果表明SAR1B可能在人类非小细胞肺癌中发挥潜在抑制作用。

图3：SAR1B在肺癌中是潜在的肿瘤抑制子

综上所述，该研究 发现了一个全新的亮氨酸受体蛋白SAR1B，并解析了其感应亮氨酸并通过GATOR2调控mTORC1信号的分子机制。 通过生物信息学分析和建立裸鼠原位瘤模型，研究人员证明了 SAR1B是一个潜在的人类非小细胞肺癌抑癌因子，有希望成为非小细胞肺癌的新型生物标志物，为非小细胞肺癌的治疗提供新的药物靶标。

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订购信息

名称	货号	规格
AceQ Universal SYBR qPCR Master Mix	Q511	500/2,500 rxn(20 μl/rxn)

Q511其他高分文献引用

文章题目	期刊	影响因子
Programmable RNA editing with compact CRISPR–Cas13 systems from uncultivated microbes	Nature Methods	28.547
Neutrophil Decoys with Anti^㊣nflammatory and Anti㎡xidative Properties Reduce Secondary Spinal Cord Injury and Improve Neurological Functional Recovery	Advanced Functional Materials	18.808
Inhibition of Drp1 SUMOylation by ALR protects the liver fromischemia-reperfusion injury	Cell Death and Differentiation	15.828
The histone methyltransferase Setd2 is indispensable for V(D)J recombination	Nature Communications	14.919

参考文献：

1. Robert A. Saxton, David M. Sabatini.. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell 168, 960-976 (2017)

2. Bar-Peled, L. et al. A Tumor suppressor complex with GAP activity for the Rag GTPasesthat signal amino acid sufficiency to mTORC1. Science 340, 1100–1106 (2013)

3. Wolfson, R. L. et al. Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway. Science 351,43–48 (2016)

4. Zanetti, G., Pahuja, K. B., Studer, S., Shim, S. & Schekman, R.. COPII and the regulation of protein sorting in mammals. Nat. Cell Biol. 14, 20–28 (2012)