国内首款上市CTLA-4单抗处方落地，定价28000元/支

2018年，来自美国得克萨斯大学的艾利森（Allison）教授被授予诺贝尔生理学或医学奖，获奖原因为针对全人源化细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的免疫检查点疗法的提出。

百时美施贵宝（BMS）的伊匹木单抗（Ipilimumab，Yervoy，CTLA-4抑制剂，逸沃，Y药）即该疗法的代表药物，是美国食品药品监督管理局（FDA）于2011年4月批准上市的全球首个免疫检查点抑制剂，而至今全球仍然只有这一款CTLA-4抑制剂成功上市。

2021年6月8日，逸沃®（伊匹木单抗注射液）联合欧狄沃®（纳武利尤单抗注射液）双免疫疗法获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗不可手术切除的初治非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者，伊匹木单抗也成为中国首个获批上市的CTLA-4抑制剂。

近日，复旦大学附属中山医院、上海交通大学附属胸科医院、上海嘉会国际医院开出伊匹木单抗疗法的首批处方，标志着伊匹木单抗联合欧狄沃®正式开始服务于我国患者。

复旦大学附属中山医院葛棣教授为患者开具逸沃®处方

据悉，其在中国的销售价格(请以医院或药店出售价格为准)为：28000元（50mg/10mL）。（相关媒体（公众号：斗瘤笔记）的笔者表示，根据2020年FDA批准伊匹木单抗联合O药作为二线治疗肝癌患者的方案走，整个治疗过程仅伊匹木单抗的治疗费用就高达40万以上，即便冲着国内医保谈判降价，费用也难以承受）。

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CTLA4 作用机制

作为比PD-1抗体更早的免疫检查点疗法，CTLA-4曾一度寄语厚望。细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白，作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。CTLA-4阻断剂旨在通过促进肿瘤特异性T细胞的活化及增殖诱导抗肿瘤免疫反应。

CTLA-4作为T细胞上的免疫抑制信号，与免疫应答第二信号分子CD28同源，并且与CD28竞争性结合B7分子（CD80和CD86），因此能够直接抑制T细胞的增殖和活化。在缺失CTLA-4受体时，小鼠表现出T细胞过度活化，并伴随严重地自身免疫疾病。Allison教授首次将CTLA-4免疫检查点的概念应用到肿瘤治疗上，在动物上证明了CTLA-4抗体能够增强抗肿瘤免疫反应，并与Medarex公司（后被BMS收购）合作开发了CTLA-4的单克隆抗体ipilimumab。

随后，Allison教授提出了“免疫检查点阻断”假说，认为ipilimumab能够通过阻断CTLA-4与B7分子的结合，对T细胞的活化去抑制，从而激活免疫系统治疗肿瘤。他也因此获得2018年的诺贝尔生理学与医学奖。2011年，Ipilimumab被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，成为第一个用于肿瘤治疗的免疫检查点药物。也奠定了之后肿瘤免疫疗法的传奇。

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CTLA4

药物研发进展

与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同，作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4，尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早，但目前却仍然只有伊匹木单抗获批上市。

全球而言，自伊匹木单抗获批以来，由于黑素瘤、肾细胞癌及MSI-H CRC的若干CTLA-4/PD-1联合疗法的商业化，2019年CTLA-4抗体市场的规模逐步增加至15亿美元，预估到2024年，全球CTLA-4抗体市场（按销售额计）将增长至38亿美元。

目前，全球有超过20种CTLA-4单抗在临床开发中；此外，随着多个肿瘤联用疗法的初步数据显示，PD-1抗体与CTLA-4抗体的联用显著提高响应率，PD-1/CTLA-4双抗赛道也逐步形成。

值得一提的是，今年8月，康方生物Cadonilimab（PD-1/CTLA-4双特异性抗体，研发代号：AK104）用于治疗复发或转移性宫颈癌的注册性II期临床研究的新药上市申请（NDA）获得优先审评资格，有望成为第一个获得批准上市的基于CTLA-4和PD-1的双特异性抗体药物。

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