阿尔兹海默症与COVID-19具有共同的遗传风险因素——OAS1

2021-10-18 09:39

虽然阿尔兹海默症的主要特征是大脑中有害的淀粉样蛋白积聚和缠结，但大脑中也存在广泛的炎症，这突出了免疫系统在阿尔兹海默症中的重要性。

撰文 | xiaoxia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

虽然阿尔兹海默症的主要特征是大脑中有害的淀粉样蛋白积聚和缠结，但大脑中也存在广泛的炎症，这突出了免疫系统在阿尔兹海默症中的重要性。小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，活化小胶质细胞，即所谓的“干扰素反应小胶质细胞” （IRM），最近被报告与阿尔兹海默症的神经炎症和突触丢失有关。然而，尚不清楚小胶质细胞中的干扰素信号如何参与阿尔兹海默症的发病机制。

干扰素 是触发病毒关键反应的细胞因子，2′，5′-寡腺苷酸合成酶1 （OAS1）是干扰素的刺激反应元件，它们共同启动抗病毒反应。OAS1与新冠肺炎 （COVID-19）的结果有遗传联系。最近的研究又将OAS1确定为阿尔兹海默症的一个新风险基因。这些发现暗示了干扰素信号通路在这两种疾病中的重要性。

2021年10月8日，伦敦大学学院的研究团队在 Brain 期刊上发表了题为： A genetic link between risk for Alzheimer's disease and severe COVID-19 outcomes via the OAS1 gene 的研究论文。

通过对1313名散发性阿尔兹海默症患者和1234名对照者进行基因分型，该研究确认 OAS1基因的一种遗传变异与阿尔兹海默症和COVID-19风险增加相关 ，这种变异会使整个人群患阿尔兹海默症的风险增加约3-6%，该变异还会增加发生重症COVID-19的可能性。这一发现对阿尔兹海默症和COVID-19的未来治疗具有潜在益处，为药物开发或跟踪疾病进展铺平了道路。

研究团队在之前的工作中确定了一个小胶质细胞共表达网络，其特征基因与阿尔兹海默症的病理密切相关。他们还预测了几个先前未知风险基因的重要性，包括OAS1基因（一种抗病毒基因），并证明了阿尔兹海默症风险基因座和调节OAS1表达的表达数量性状基因座（EQTL）之间的共定位。

为了评估OAS1中阿尔兹海默症相关的遗传变异，他们在1313名散发性阿尔茨海默病患者和1234名对照个体中进行了SNP基因分型，发现OSA1的一种变异rs1131454与阿尔兹海默症存在显著关联。然后，他们在重症COVID-19患者中也发现了rs1131454和OSA1的另一种变异与COVID-19相关。这些变异都会使OAS1的活性减弱。这表明，与OAS1相关的单核苷酸多态性与阿尔兹海默症和重症COVID-19的风险相关。

为了了解OAS1在小胶质细胞中的功能，研究团队利用WGCNA构建了一个包含Oas1a的小胶质细胞共表达转录组网络，含有Oas1a的模块包含许多干扰素反应基因和促炎细胞因子。他们观察到，Oas1a和干扰素反应模块在小胶质细胞中上调。与年轻小鼠的相比，Oas1a模块在老年小鼠中表达增加。与野生型小鼠相比，干扰素模块在阿尔兹海默症小鼠中表达增加。重要的是，在从患有阿尔兹海默症的人脑分离的小胶质细胞中也有类似的表达模式。同样地，在从重症COVID-19患者的肺泡提取的巨噬细胞也有类似的表达模式。这些发现表明与OAS1相关的基因网络随着年龄增长、淀粉样斑块和严重的COVID-19而上调。

在经过处理以模拟COVID-19效应的免疫细胞中，研究团队发现OAS1控制着人体免疫细胞释放促炎蛋白的数量。他们发现，OAS1表达较弱的小胶质细胞对组织损伤的反应过度，引发了“细胞因子风暴”，这会导致身体攻击自身的自身免疫状态。

综上，这项工作确定了干扰素信号通路与衰老、阿尔兹海默症和重症COVID-19的遗传相关性，发现OAS1与后两种疾病有关，该基因可能导致过度的免疫反应，从而增加患阿尔兹海默症和COVID-19的风险。OAS1基因的活性随着年龄的增长而变化，因此对其进一步研究可能有助于理解为什么老年人更容易患阿尔兹海默症、COVID-19和其他相关疾病。

原文链接：

https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awab337/6382473