首个前瞻性/伊沙+Dara+低剂量地塞米松用于Frail NDMM的研究现JCO

2021
10/18

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聊聊血液
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Frail患者占老年多发性骨髓瘤(MM)患者的三分之一,由于存在合并症、实验室检查结果异常和身体残疾而不能被纳入临床试验。


即使有了CD38单抗,frail患者因毒性导致的高停药率等原因,frail患者的PFS和OS仍较不如fit患者,研究也证实老年患者获得的获益无法转换到frail患者。


此外因种种原因,专门针对frail的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者的研究较少,尤其是前瞻性研究。


而今天分享的研究就是专门针对frail NDMM的Hovon 143研究,9月发表于journal of clinical oncology杂志。这是专门设计针对Frail NDMM设计的首个前瞻性研究,作者在65例Frail NDMM患者中探索了伊沙佐米+达雷妥尤单抗+低剂量地塞米松(Ixa-Dara-Low-Dose Dex)方案,结果不但带来了78%的高缓解率,还提高了生活质量。当然,作者也认为这一方案也存在不足,需要继续修饰以改善高/低级别毒性和早期死亡率。




具体给药方案:诱导治疗共包含9个周期,28天为一周期,伊沙佐米4 mg(D 1、 8、 15),达雷妥尤单抗16 mg/kg 静脉给药 (cycles 1-2: D 1、 8、 15、 22; cycles 3-6: D 1、15; cycles 7-9: D 1),地塞米松与达雷妥尤单抗同一天给药 (cycle 1-2: 20 mg;后续cycles 10 mg);随后进入维持治疗,8周为一周期,伊沙佐米(days 1、 8、 15、 29、 36、 43),达雷妥尤单抗D1给药,直至进展或最多给药2年。






 
结果








 
疗效

Ixa-Dara-Low-Dose Dex诱导治疗的ORR为78% (95% CI, 0.73 -0.82),其中5 (8%)为(s)CR,18 (28%)VGPR,28 (43%)PR。5例(s)CR患者进行了MRD检测,4例(80%)为阴性。



中位随访22.9个月,患者中有43例 (66%)进展或死亡。


所有frail患者的中位PFS为13.8个月(下图A);仅基于年龄的frail患者中位PFS为21.6个月,≤80岁且存在其他frailty特征的患者中位PFS为13.8个月,>80岁且存在其他frailty特征的患者中位PFS则只有10.1个月(下图B)。


中位随访22.9个月,25例(38%)患者死亡,中位OS未达到,12个月OS率为78%(下图C)。仅基于年龄的frail患者12个月OS率为92%,≤80岁且存在其他frailty特征的患者12个月OS率为78%,>80岁且存在其他frailty特征的患者12个月OS率仅有70%(下图D)。





 
耐受性

33例(51%)患者在维持治疗前Ixa-Dara-dex早期停药,主要原因包括12(19%)进展、6 (9%,3例感染,1例急性肾衰,2例急发原因未明死亡)中途死亡、6 (9%)因毒性、依从性差4 (6%)、其他原因5(8%).


>80岁伴/不伴其他frailty特征患者的停药率高于年轻患者(因PD或死亡之外的原因)。


32例(49%)患者进入维持治疗。这部分患者中位随访13.6个月时,15例(47%)患者因PD(12例)或其他原因停药。



 
安全性

诱导治疗期间≥3级血液学和非血液学不良事件的累积发生率分别为31%和74%。≥3级非血液学不良事件主要包括神经毒性(6%)、心脏毒性(11%)、GI (13%)和感染 (25%)。



中位随访22.9个月,53例 (81.5%)患者发生了SAE,主要原因是住院或延长住院时间。13例SAE导致的死亡,均判定为与治疗无关。



 
健康相关生活质量HRQOL

基线期100完成HRQOL评估,诱导3周期后降为56/58 96.6%,9周期后则为38/41 92.7%。


基线GHS 或QOL评分为54.1,诱导治疗期间持续改善,3周期和9周期后分别为65.8和71.5。



 
讨论

本研究是首个专门纳入frail NDMM患者的前瞻性研究,发现伊沙佐米+达雷妥尤单抗+低剂量地塞米松可带来78%的高缓解率。


在不适合移植的NDMM中,本方案对生活质量的改善可能优于DVMP DRd方案,这一结果至关重要,因为老年晚期肿瘤患者多倾向于改善生活质量而非延长生命。


虽然缓解率高,但患者中位PFS仅有13.8个月,12个月存活率仅78%。与纳入nonfrail患者的研究相比,本研究PFS确实不显眼,例如低剂量硼替佐米联合来那度胺的中位PFS13.8-21.5个月。原因可能是frailty定义的差异,但也可能是治疗相关。例如,一项frail患者给予伊沙佐米为基础(不含达雷妥尤单抗)治疗的初步分析显示,中位PFS仅有12.2个月。此外,虽然维持治疗应是联合,但因伊沙佐米提前停药导致有31%是达雷妥尤单抗单药维持。


即使在严格定义的frail患者中,患者临床结局也有极大异质性。如果仅考虑年龄,中位PFS21·6个月且12个月时有92%的患者仍存活,但要知道,80%frail患者还存在老年性损害和/或合并症,这些患者中>80岁患者的中位PFS仅有10.1个月,且有30%的患者会在启动治疗后1年内死亡。因疾病进展之外的原因导致的早期死亡和早期停药是这些患者的极大问题。


研究中发生的非血液学毒性高于EMN01 和IMWG研究(74% vs 39%-45% 和34%),其中低级别PN是导致伊沙佐米停药的主要原因,此外低级别PN导致的行走和平衡力减弱也导致了伊沙佐米停药。


延长抗菌预防可以降低感染率。有研究发现,前3个月左氧氟沙星联合/不联合复方新诺明预防可降低34%的发热或死亡。


本研究中8%的患者早期死亡,其中80%是因为毒性。


总的来说,Ixa-Dara-dex方案可带来高缓解率和HRQOL生活质量改善,但也需要进一步修改,以降低高级别和低级别毒性以及早期死亡率。



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关键词:
地塞米松,伊沙佐米,缓解率,剂量,研究,死亡,方案

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