新药巡礼：3:0完胜，Bimekizumab突破银屑病适应症

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，俗称“牛皮癣”，因其明显的皮肤症状和较大的患者基数而被人所熟知。目前，银屑病适应症已有多款靶向产品获批上市，多数以TNF、IL-23等为单一靶点。此前，我们也介绍了TyK2靶点治疗银屑病的潜力新药Deucravacitinib。本期将重点关注以IL-17A和IL-17F为靶点的获批新药Bimekizumab。

No.1 银屑病

银屑病（Psoriasis）是一种遗传与环境共同作用诱发的的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，具有治疗困难、常罹患终身等特点。银屑病患者主要的临床表现为皮肤表面鳞屑性红斑或斑块。根据《中国银屑病诊疗指南（2018版）》中流行病学数据，进入21世纪以来，我国银屑病患病率在0.47-0.5%。在全球范围内，约有3%的人群受到银屑病的困扰，患病率随着所在地区纬度升高而呈现升高的趋势。

银屑病具有复杂的发病机制，目前认为适应性免疫系统的过度激活是其发病机制的核心。在病情发展的前期，包括树突状细胞、NK细胞等在内的免疫细胞分泌细胞因子（如IFN-α）并激活髓样树突状细胞（myeloid DC）。后者进一步分泌IL-12和IL-23诱导T细胞分化和增殖，进而导致关键炎症介质的转录和皮肤损伤。

目前，主要获批的靶向抗体药物均集中于上述过程的关键环节，如针对TNF-α的阿达木单抗（Adalimumab），针对IL-23的Guselkumab以及针对IL-17的苏金单抗（Secukinumab）等。

目前，对于银屑病的临床诊疗始于判断其是否有关节症状。临床常用药物包括：

• 外用药物，如维生素D3衍生物、维A酸类药、糖皮质激素等；

• 系统治疗药物，如甲氨蝶呤、环孢素等；

• 生物制剂，如依那西普（Etanercept）、阿达木单抗（Adalimumab）等。

另外还有光疗等物理治疗手段。

全球银屑病适应症获批上市药物中，2020年销售额大于20亿美元的产品信息如下：

No.2 IL-17A/F

白细胞介素 17 (IL-17) 细胞因子家族由六种结构相关的细胞因子IL-17A (IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25) 和 IL-17F 组成。其中，IL-17A 和 IL-17F 在连锁基因上共同表达，关系最为密切。IL-17R受体家族包含五个受体亚基，IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和 IL-17RE，结合方式见下图。

本文关注的Bimekizumab靶向IL-17A和IL-17F，二者均通过由IL-17RA和IL-17RC亚基组成的受体向下游发出信号。进一步通过TRAF6-TAK-1激活经典NF-κB、AP-1等信号通路。研究表明，IL-17A和IL-17F在银屑病组织中过度表达。

在抵抗病菌等正常的生理情况下，IL-17A和IL-17F激活上述信号通路，促进细胞分泌趋化因子，招募中性粒细胞并诱导产生抗菌肽来对抗感染。同时，促进上皮细胞增殖以抵抗病菌。在银屑病中，IL-17A/F的促炎症和伤口愈合作用被慢性地过度激活，导致角质形成细胞致病性的过度增殖和皮肤炎症发生。

No.3 Bimekizumab

Bimekizumab是由UCB公司开发的一种人源化单克隆IgG1抗体，可选择性抑制IL-17A、IL-17F和IL-17A/F异二聚体，从而避免IL-17RA/RC受体复合物的激活以及随后的炎症级联反应的发生。与单独阻断白细胞介素-17A相比，同时阻断IL-17A和IL-17F会更加有效地抑制炎症发生。

2021年8月，Bimekizumab获EMA批准上市，用于治疗适合接受全身性治疗的中重度斑块状银屑病患者，成为首个获批治疗银屑病的IL-17A/F抑制剂。目前，FDA针对该药的NDA审批正在进行中。

Bimekizumab已完成了3项III期临床试验，分别证实其银屑病疗效优于艾伯维的TNF抑制剂adalimumab（阿达木单抗）、强生的IL-12/IL-23抑制剂ustekinumab（乌司奴单抗）和诺华的IL-17A抑制剂secukinumab（苏金单抗）。

Adalimumab对比

2018年1月，一项随机、平行分配、多中心、双盲的III期临床试验（NCT03412747）在美国、澳大利亚等地启动，以评估Bimekizumab和Adalimumab对中重度斑块型银屑病患者的疗效。试验的主要终点为第16周时银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基线下降90%（PASI 90）以上，以及研究者整体评估得分（IGA）为0或1（表示患者皮肤症状已完全消失）的患者比例。

本次试验共纳入478名患者，158名患者每4周接受一次Bimekizumab治疗；161名患者先每4周接受一次Bimekizumab治疗，后改为每8周接受一次；159名患者接受Adalimumab治疗。

试验结果显示，第16周，Bimekizumab治疗组中有86.2%的患者取得了90%以上PASI评分改善，显著优于Adalimumab治疗组的47.2%（ARD，39.3%；95% CI，30.9-47.7；P<0.001）。Bimekizumab治疗组的IGA评分表现（85.3%）同样优于Adalimumab治疗组（57.2%）（ARD，28.2%；95% CI，19.7 to 36.7；P<0.001）。

此外，部分Adalimumab治疗组的患者在转为使用Bimekizumab治疗后在PASI和IGA指标上出现了明显改善。

根据公司公布的患者皮肤照片，可以明显观察到银屑病症状的显著改善。

在安全性方面，试验最常见的不良事件是上呼吸道感染、口腔念珠菌病（主要为轻度或中度）、高血压和腹泻。Bimekizumab治疗组口腔念珠菌感染发生率高于Adalimumab治疗组。

Secukinumab对比

2018年6月，一项随机、双盲、平行的IIIb期临床试验（NCT03536884）在美国、澳大利亚、欧洲和加拿大启动，以比较Bimekizumab和Secukinumab对中重度慢性斑块型银屑病患者的疗效。试验主要终点为第16周时，PASI评分比基线检查时降低100%（PASI 100）的患者比例。

试验共招募743名患者，其中373名患者纳入Bimekizumab治疗组，370名患者被纳入Secukinumab治疗组。试验结果显示，第16周，Bimekizumab治疗组中有61.7%的患者取得了100%PASI评分改善，显著优于Secukinumab治疗组的48.9%（ARD，12.7%；95% CI，5.8-19.6；P<0.001）。

在IGA评分方面，Bimekizumab治疗组优于Secukinumab治疗组但未取得统计学差异。

在安全性方面，Bimekizumab不良反应与Adalimumab对比试验相似。同样的，Bimekizumab治疗组（72例，19.3%）比Secukinumab治疗组（11例，3.0%）更易发生口腔念珠菌感染。

除银屑病外，Bimekizumab还有脊椎关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎等多个适应症处于临床阶段。期待Bimekizumab可以再次PK相关疾病的经典药物，为患者带来更优的药物选择。

参考资料

1. 中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南(2018完整版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2019

2. Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review. JAMA. 2020 May

3. Bimekizumab, a Novel Humanized IgG1 Antibody That Neutralizes Both IL-17A and IL-17F. Front Immunol. 2020 Aug

4. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019 Apr

5. Bimekizumab versus Adalimumab in Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Jul

6. Bimekizumab versus Secukinumab in Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Jul

7. Bimekizumab versus ustekinumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis (BE VIVID): efficacy and safety from a 52-week, multicentre, double-blind, active comparator and placebo controlled phase 3 trial. Lancet. 2021 Fe