肿瘤研究终点初探一——FDA怎么看

2021
10/18

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e药安全
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大家是不是觉得现在肿瘤的研究终点越来越多?DFS、PFS、OS、TTP、TTF傻傻分不清楚了?为了帮助大家厘清这个问题,领导向小编下达了任务,让我把这些研究终点的权威定义找出来。小编我领到任务后,先去进行了文献搜索,发现不但大家分不清楚,其实专家大牛们对于这些终点的具体定义也是莫衷一是,没达成一致意见。要想讲清楚这个问题是在太难了,小编我这里只能通过几篇文章将我目前的发现给大家介绍一下,希望对大家有所帮助。

第一篇我们来看看药物审批的终极大BOSS—FDA在Guidancefor Industry1 Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs andBiologics中是如何定义这些研究终点的(以下是“Guidance”内容的精(cu)简(lue)筛(fan)选(yi)版)。

OS是指从病人随机化到任何原因引起的死亡的时间,并且需要在ITT(intent-to-treat)人群中测量。OS是肿瘤研究的金标准。当有足够的时间可以对OS进行评价时,OS是最好的研究终点。它定义明确且易于测量,不会产生因终点事件的偏倚。

一般来讲,DFS被定义为从随机化到肿瘤复发或者死亡的时间,DFS通常在根治性手术或放疗结束后的辅助性治疗的研究中作为研究终点。在辅助性的乳腺癌激素治疗和肠癌辅助治疗研究中,DFS结果已经是FDA药物审批的主要依据。DFS的定义可以非常复杂,特别是涉及到无疾病进展的病人死亡的事件。这类事件既可以归为疾病复发也可以归为删失事件。把所有的死亡(任何原因引起的死亡)归为复发虽然可以减少偏倚,但是却会高估DFS,特别是当病人在最后一次观察后相当长一段时间后死亡的情况下。如果随访间隔在治疗组和对照组之间是不相同的,或者由于毒性原因导致脱落不是随机的,如此定义DFS就会产生偏倚。有些研究把与癌症相关的死亡归为终点事件而非癌症引起的死亡归为删失,但是这种定义方式也会在对死亡原因进行归类时产生偏倚。

ORR(ObjectiveResponse Rate)被定义为肿瘤大小减少达到预定的界限并且持续一段时间的病人的比例。缓解持续时间是指从最初的缓解时间到疾病进展时间。通常,FDA把ORR定义为PR(partialresponses)和CR(complete responses)的总和。根据这个定义,ORR可以直接测量药物的抗肿瘤活性,因此可以在单臂研究中进行评价。ORR不包括SD(stable disease)。SD可以是疾病自然病程的反应,而ORR是评价直接的药物作用。SD可以通过TTP或者PFS更加精确的评价(见下文)。ORR应该用标准化的标准进行测定。很多标准包括RECIST等都可以用于评价ORR。评价标准应当在试验开始前在研究方案里面事先定义好。

 TTP(Timeto Progression)被定义为从随机化开始到肿瘤进展之间的时间,不包括死亡。而PFS(Progression-Free Survival)被定义为从随机化开始到终究进展或者患者死亡之间的时间。肿瘤进展的精确定义是十分重要的必须在研究方案里面详细描述。

相比于TTP,PFS是FDA更加青睐的研究终点。PFS包含了死亡,因此与OS的关系更加密切。在TTP分析中,死亡是作为删失的,时间节点是死亡时间或者最后一次随访的时间。PFS假定病人的死亡是跟疾病进展是随机相关的。在大多数死亡与癌症无关的情况下,TTP可以作为一个可接受的研究终点。

  TTF(Time-to-TreatmentFailure)被定义为一个复合研究终点,用来测量从随机化到由于任何原因引起的治疗中断的时间,包括:疾病进展,治疗毒性和死亡。FDA并不推荐TTP作为新药审批的研究终点。因为TTF并不能充分的将药物的效果跟药物毒性、病人不可耐受性和退出区分开来。

      下面通过一个表格来看看这些研究终点具体区别

由此可见,对DFSPFS等时间依赖性研究终点,虽然有理论上的定义,并没有一个适用于所有病种所有治疗方式的严格的统一的定义。可喜的是大牛们已经发现了这个问题,为了解决由于研究终点定义不同引起的偏倚,使各个研究结果之间具有可比性,不同病种的专家聚在一起,通过Delphi法,对这些研究终点在所在病种的定义给出了清晰的界定。


作者:梁斐

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关键词:
FDA,ORR,DFS,PFS,TTP,肿瘤,疾病

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