Science子刊:厦大刘文贤团队揭示调控胸腺成熟T细胞迁出到外周的新机制

2021
10/18

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生物世界
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不管是目前火热的以CAR-T、PD-1抗体疗法为代表的新型肿瘤免疫治疗策略,还是在新冠病毒感染后T细胞直接清除病毒或辅助B细胞分泌中和抗体,均揭示了T细胞亚群是清除肿瘤和对抗病毒感染的关键细胞亚群,这也意味着T细胞在数量和功能上的正常对于维持机体正常的免疫状态至关重要。


T细胞自胸腺发育而来,在胸腺中经历beta选择、阳性选择、阴性选择等一系列“检查点”筛选后,仅有2%-5%的胸腺T细胞发育成熟而从胸腺迁出到外周免疫器官。值得一提的是,胸腺T细胞在阴性选择后期到进入成熟状态准备迁出之前,经历了TCR信号(CD69)下降,同时迁移信号(S1P1)上升的生理进程,这一精密的生理进程调控了胸腺成熟T细胞迁出至外周。然而何种信号机制调控该进程还所知甚少。


近日,厦门大学生命科学学院/细胞应激生物学国家重点实验室刘文贤教授课题组在 Science Advances 期刊上发表了题为:Glycogen synthase kinase 3 drives thymocyte egress by suppressing β-catenin activation of Akt 的研究论文。


该研究揭示了GSK3/β-catenin信号通路在调控胸腺成熟T细胞从胸腺迁出的重要功能和调控机制,为T细胞发育和迁移的信号调控提供新的分子机制解析。



Wnt/β-catenin信号通路已知在维持干细胞特性、细胞分化等具有重要作用,该信号异常激活能够促进细胞恶性增殖等形成肿瘤。糖原合成酶激酶3(GSK3)包含两个亚基:GSK3α和GSK3β,其可以与APC、AXIN1、CK形成复合体,能够磷酸化β-catenin导致其泛素化降解,以此维持了Wnt/β-catenin信号通路在机体内的正常表达和行使功能。自1981年GSK3被发现以来,已经证明了其在神经系统、骨骼新生、糖尿病、肿瘤中发挥多种生物学功能。但是其在T细胞生物学中的研究还有待深入。


研究团队利用GSK3afl/fl,GSK3bfl/fl;CD4Cre(DKO)小鼠分析发现,DKO小鼠外周免疫器官中T细胞几近消失,利用胸腺细胞示踪技术发现,DKO小鼠胸腺成熟T细胞迁移出现明显缺陷。通过转录组学结合蛋白水平分析发现,DKO小鼠胸腺T细胞中Foxo1/KLF2/S1P1信号通路出现明显缺陷,该通路是已知的调控胸腺成熟T细胞迁出的重要通路,进一步分析发现,GSK3缺失后导致Akt激酶异常激活,是介导Foxo1/KLF2/S1P1通路缺陷的主要原因。为了证明该条信号通路的正确性,研究人员利用骨髓改造降低Akt激酶活性,或者引入持续激活的转录因子Foxo1AAA,均能够有效的回补GSK3缺失导致的迁移缺陷。


研究团队接下来探究GSK3如何调控Akt激酶活性,结果发现,胞浆内高表达的β-catenin可以直接促进Akt激酶激活,机制上研究人员发现,胞浆内的β-catenin主要减低Akt和其去磷酸酶PHLPP2和PP2A的互作,从而抑制PHLPP2和PP2A对Akt的去磷酸化,以此促进了Akt激酶活性。综上,该研究首次报道了GSK3在调控胸腺成熟T细胞迁出的重要作用,并且在免疫细胞中首次揭示了β-catenin不依赖经典的转录调控而直接在胞浆内激活Akt的新型调控机制。



以上工作不仅丰富和完善了胸腺成熟T细胞迁出的调控机制,同时胞浆β-catenin直接促进Akt活性的机制,也为包括白血病、淋巴瘤在内的多种肿瘤在恶性增殖、复发耐药等机制的探索中提供新的理论参考


厦门大学生命科学学院刘文贤教授、肖昌春教授和医学院付国教授是本文的共同通讯作者,生命科学学院博士生刘晨风马蕾王雨萱是本文的共同第一作者。


论文链接:

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg6262



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关键词:
GSK3,胸腺,外周,肿瘤,通路

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