咪达唑仑对极度恐惧和不合作患儿七氟醚麻醉下口腔治疗时苏醒期躁动的预防作用：一项随机双盲研究

背景

七氟醚具有诱导快，苏醒快的特点，是儿科麻醉的首选药物，包括对口腔科治疗极不配合的患儿。然而已经认识到，七氟烷麻醉后的主要并发症之一是全麻清醒过程中发生苏醒期躁动，报道发生率在10%-80%。苏醒期躁动是出现术后焦虑、饮食和睡眠障碍、遗尿以及情绪和认知的持续性继发改变等严重并发症的主要风险因素。长时间术后严重躁动，也存在安全隐患。从医院管理的角度看，患儿在躁动时可能发生自我伤害或其他伤害性行为，可导致患者家属满意度下降，同时也对护理人员造成负担。在儿科患者口腔手术的全麻管理中，因为对口腔科治疗的极度恐惧，经常导致这些患儿成为极不配合的一个群体，严重躁动的高发生率使得这些患者潜在的危险因素大大提升，因此预防这些患儿出现严重躁动十分重要。

用于预防麻醉苏醒期躁动的药物一般有非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药、苯二氮卓类、静脉麻醉药、α受体激动剂等。以往研究报道，在手术结束时给予单剂量咪达唑仑（0.03-0.1mg/kg）可减少儿童短小手术的轻度苏醒期躁动，但对严重躁动无效。

来自日本长崎的Takao Ayuse等人在Drug Design, Development and Therapy杂志发表了题为“The effect of midazolam administration forthe prevention of emergence agitation in pediatric patients with extreme fearand non-cooperation undergoing dental treatment under sevoflurane anesthesia, adouble-blind, randomized study”的研究结果，他们在这些接受七氟烷麻醉的患儿口腔治疗结束前30分钟，给予咪达唑仑后，评估其在全身麻醉清醒阶段以及在病房恢复阶段的躁动发生率，以及这两个不同阶段的镇静或躁动程度。研究假设0.1mg/kg的咪达唑仑可减少以上两个阶段的严重躁动。 

材料和方法：

本研究本研究为随机双盲研究，经长崎大学医院伦理委员会批准，以检验我们的假设。120例年龄在12岁以下、ASA分级I或II级、计划接受全麻牙科治疗的患者入选。另外，为了研究咪达唑仑剂量对苏醒期躁动的影响，将患者随机分为三组(咪达唑仑0.1mg/kg组、咪达唑仑0.05mg/kg组和生理盐水对照组)。这些患者均不能配合局麻治疗。此外，脑瘫和神经功能障碍的患者排除在外。

所有患者麻醉前禁食8小时，禁清饮2小时。由于患者及家属拒绝任何额外的术前口服药物，所以在麻醉诱导前不使用镇静药物。监测心电图、脉搏血氧和无创动脉血压后，用七氟烷进行吸入麻醉诱导。在达到足够的麻醉深度后，在手背上开放静脉通路。给予罗库溴铵0.6 mg/kg后，进行气管插管和控制通气。以2%七氟醚、瑞芬太尼0.2μg/kg/h维持麻醉。标准监测包括心电图、血压、脉氧测量、呼末二氧化碳测定、体温和呼末麻醉气体测量。控制通气以维持呼气末二氧化碳浓度35±4mmHg。根据拔牙或根管治疗后疼痛的需要，90例(75%)患者在手术中使用了对乙酰氨基酚栓剂(10mg /kg)。每台手术完成前的大约30分钟,根据分组注射咪达唑仑或同样体积的盐水。手术结束后，停用七氟醚，当患儿恢复足够的自主呼吸时(分钟通气量和呼末二氧化碳正常)，拔出气管导管。待血流动力学稳定、无疼痛、无呕吐后，于15-20分钟内出手术室，进入恢复区。

研究使用RASS(表1)和PAED(表2)这两种不同目的苏醒期躁动评估量表，分别对全身麻醉后的躁动、镇静和谵妄进行分级评估。

在手术室内拔管后这一阶段，由于患儿尚处于七氟烷麻醉后的嗜睡状态，采用RASS(Richmond Agitation-SedationScales)评估躁动和镇静程度。RASS是一简单、直观的量表，包括了躁动和镇静，适用于评估危重症儿童的意识反应程度。根据患儿躁动和镇静水平，可将其分为两类：无躁动状态(RASS分值-5到0)和躁动状态(RASS分值1到4)。麻醉苏醒、拔出气管导管后即刻，由不知道分组情况的护士进行这一躁动评分。

在进入复苏区域的15分钟内，这一完全恢复阶段，由于患儿较前清醒，采用PAED(PediatricAnesthesia Emergence Delirium Scale)进行躁动和谵妄评估。根据Sikich和Lerman的发现，PAED是儿童麻醉恢复阶段评估躁动和谵妄最可靠的量表。

根据预试验结果，显示对照组苏醒期躁动发生率为50%。当α=0.05和β=0.2时，为检测到躁动发生率下降到15%，计算每组的样本量得39例。采用Kruskal-Wallis检验或单因素方差分析比较三组患者的年龄、体重、身高、手术时间等统计学数据。

按1<RASS<4定义为“躁动状态”，按-5<RASS<0定义为“非躁动状态”，来。以1<PAED<9，定义为“较低躁动程度”;以10<RASS<20，定义为“严重躁动状态”。Sikich和Lerman指出，将PAED大于10作为麻醉苏醒躁动的临界值，将10<RASS<20划分为“严重躁动”。

分类变量，比如躁动发生率，以数字和百分比表示，这些变量采用卡方检验和logistic回归分析进行组间比较。采用JAP Pro14软件对PAED评价的恢复期躁动发生率进行多变量回归分析。为了估计PAED之间的比值比分析患者有无残疾、年龄、性别、体重、麻醉时间。p<0.05时具有统计学意义。 

结果

120名儿童参与了这项研究(0.1 mg/kg咪达唑仑组，0.05 mg/kg咪达唑仑组，对照组均为40名)。三组患者围手术期临床资料见表3。三组儿童的平均年龄具有可比性。可疑或明确残疾的诊断在三组患者差异无统计学意义，见表4。

在七氟醚麻醉拔管后即刻的苏醒阶段，躁动发生率如下：0.05 mg/kg咪达唑仑组21例(52.5%)，0.1 mg/kg咪达唑仑组15例(37.5%)，对照组31例(77.5%)。0.1 mg/kg组的躁动发生率明显低于其他组(P=0.0010)。0.1 mg/kg咪达唑仑组拔管成功的估计时间明显长于对照组(P=0.020)。不过，0.1 mg/kg组和0.05 mg/kg的苏醒拔管时间无显著差异。

进入恢复区域15 min内的完全恢复阶段，PAED量表评价发生躁动的患者，咪达唑仑0.05 mg/kg组10例，咪达唑仑0.1 mg/kg组15例，对照组14例，三组差异无统计学意义(表5)。有3例患者在注射对乙酰氨基酚后仍诉轻微术后疼痛，2例患者有轻微术后疼痛但未使用对乙酰氨基酚。

在上述两个苏醒阶段，并未出现持续严重躁动、需要额外镇静药物的患儿。

logistic回归分析(表6)PAED评分与RASS评分之间的比值比为4.0 (p=0.0020)， PAED评分与残疾的比值比为2.5 (p=0.0290)。PAED评分与性别的比值比为1.3 (p=0.49)。PAED评分与术后疼痛的比值比为1.9 (p=0.55)。ROC分析以检验麻醉拔管阶段躁动发生率(1<RASS<4)对进入恢复区域阶段躁动发生率(10<PAED<20)的可预测性，灵敏度为0.77，特异性为0.54。

结论：

对于在七氟醚麻醉下接受牙科治疗的极不合作儿童患者，在治疗完成前30分钟给予单次0.1 mg/kg咪达唑仑，可显著减少麻醉拔管即刻出现的躁动，但不能减少进入恢复区域15分钟内的躁动。