中科院营养所陈雁团队发现饥饿诱导酮体生成的新机制

2021-10-17 20:57

饥饿和进食的交替是生命最根本的生理过程，其中可发生大量的代谢状态变化。肝脏是体内重要的代谢器官，在饥饿的过程中会响应营养缺乏信号，进行脂肪酸氧化和酮体生成，为机体提供能量。

饥饿和进食的交替是生命最根本的生理过程，其中可发生大量的代谢状态变化。肝脏是体内重要的代谢器官，在饥饿的过程中会响应营养缺乏信号，进行脂肪酸氧化和酮体生成，为机体提供能量。这一过程会受到转录因子的调控，其中PPARα是一个核心的转录因子，PPARα基因缺失会导致饥饿过程中脂肪酸氧化降低。陈雁研究组前期的研究已发现PPARα会通过E3泛素连接酶HUWE1的泛素化修饰介导蛋白酶体途径降解（Hepatology 2018, 68(1):289-303）。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组在 Molecular Metabolism 期刊在线发表了题为：PAQR9 regulates hepatic ketogenesis and fatty acid oxidation during fasting by modulating protein stability of PPARα 的研究论文。

该研究 首次发现内质网蛋白PAQR9能通过调节肝脏细胞的转录因子PPARα的稳定性，参与饥饿诱导肝脏酮体生成和脂肪酸氧化。

陈雁研究组博士研究生林毅君等人通过大数据分析和动物实验发现，在饥饿状态下的肝脏中，PAQR9是下调最显著的基因之一，并鉴定出饥饿-进食过程中PAQR9的表达受到PPARγ的直接调控。

通过对PAQR9基因敲除小鼠进行一系列代谢表征研究，发现敲除PAQR9不影响小鼠正常进食情况下的代谢状态，但是会显著降低小鼠饥饿情况下肝脏的酮体生成和脂肪酸氧化能力。分子机制研究发现，敲除小鼠肝脏中的PPARα，转录水平不会受到影响，但是蛋白含量会显著下降。细胞实验证实PAQR9能够降低PPARα泛素化导致的降解。

进一步研究PAQR9对PPARα泛素化水平的调控机制，发现PAQR9能够和介导PPARα降解的HUWE1竞争性结合以保护PPARα不被降解。体外HUWE1敲除和体内PPARα激动剂回补实验都充分验证了PAQR9竞争性结合HUWE1保护PPARα蛋白稳定性模型的可靠性。综上所述，该研究揭示了内质网蛋白PAQR9能够通过泛素化调控转录因子PPARα的活性，揭示了一个新的肝脏脂代谢调控机制。