下颌截骨术中行双侧下颌阻滞改善疼痛和减少吗啡消耗：一项前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验

旨在评估神经刺激仪引导的双侧V3阻滞对于正颌手术术后镇痛的疗效和安全性。假设在正颌手术前行V3阻滞可以减少术后吗啡消耗（主要结果）和PONV的发生率，在手术后的第一个24小时内改善术后疼痛。

纳入与排除标准

筛选人群：所有18至70岁的患者（从2016年9月起）进行下颌外科手术的有资格参与该研究。所涉及的手术是择期正颌手术（双侧下颌升支矢状劈开截骨术（BSSRO），双颌手术（BIMAX，LeFort I型截骨术及BSSRO）或创伤性的下颌骨骨折，计划在48小时内手术的。颏成形术或者拔牙术可以在相同的外科手术条件下进行。其他纳入标准是ASA分级1到3级，以及是否隶属于国家社会保障系统。

排除标准：孕妇，阻滞部位感染或预先有神经系统缺陷，严重的凝血病，对局部麻醉药的过敏，精神疾病或无法签知情同意的患者被排除在外。

实验实施

麻醉医师根据纳入/排除标准筛选患者，获悉他们的知情/书面同意，登记并随机将它们分为两个平行组，双侧V3阻滞组，用0.75％罗哌卡因10ml（5ml右侧+ 5ml左侧），安慰剂组用相同体积的等渗盐水）。外科医生获悉该研究，并为麻醉师提供关于择期手术类型的信息。

双侧下颌阻滞在麻醉诱导前由高级麻醉医师或监督者在手术室进行（见在线补充文件）。无菌25G针（B. Braun，Melsungen，德国）连接到神经刺激器（B. Braun）。将针垂直的插入横窦沟皮肤，位于颧弓的凹陷下方，冠状体和甲状体之间。使用0.1ms的刺激时间，1Hz的频率和保持刺激强度在0.5和5.0mA之间。针缓慢前进直到接触到翼状肌（约20-30mm），然后45°-60°角转向。在约40mm的深度下，低电流强度（0.5 mA）引起的咀嚼肌收缩证实了V3刺激，将5mL的麻醉剂溶液缓慢注入。另一侧遵照之前的报告进行相同的操作。在Bimax中，根据Stajcič和Todorovič描述的技术，在两组中都进行三叉神经分支（V2）上颌分支阻滞。

为了患者的舒适性，所有患者在整个过程中都用瑞芬太尼实施靶控输注进行中度到重度镇静镇痛。根据患者的兴奋和疼痛情况，高级麻醉医师可以决定在全身麻醉下实现V3阻滞。

记录每个患者每一侧阻滞时间和总时间。

术中管理

用全凭静脉麻醉实施靶控输注技术，使用丙泊酚（Schnider模型，靶位效应4-8 mcg/ mL）和瑞芬太尼（Minto Model，靶位效应4-6 ng / ml）进行麻醉诱导。在手术期间不使用肌松药。

麻醉的维持是通过七氟醚（最小肺泡浓度0.8-1.2）和瑞芬太尼的TCI输注控制。我们的部门没有采用控制性降压策略。麻醉医师基于血液动力学变化，调整瑞芬太尼和其他麻醉药物的剂量。根据手术类型的当前指南来给予抗生素预防。所有患者会静脉内给氟哌啶醇1.25mg预防呕吐药物和1mg / kg甲基强的松龙，不管其Apfel评分和有无PONV史。

疼痛管理

在麻醉诱导时使用氯胺酮推注（0.5mg / kg）。在手术结束前30分钟，所有患者接受由乙酰氨基酚1g，20mg平痛新和100mg酮洛芬组成的标准术中镇痛方案治疗。

在恢复室，如果出现PONV的情况会静脉内用4mg昂丹司琼。在拔管后每30分钟采用数字评分表（NRS）评估疼痛，假如NRS得分高于3，就实施静脉内吗啡滴定（根据病人年龄，NRS值和Richmond躁动镇静评分每隔5-10min滴定1-3mg）。

在术后，使用多模式镇痛，每6小时给对乙酰氨基酚1g，每12小时给酮洛芬100mg，如果对抗炎药有禁忌的话就每24小时给平痛新120mg连续静脉输注。

在两组中规定了一种静脉内吗啡泵（患者自控镇痛（PCA））。所有患者的PCA给药方案是相同的：静脉注射1mg剂量吗啡（合并用0.05毫克氟哌利多）'按需'，有7min的最低锁定间隔，没有连续的背景吗啡输注。

数据收集

在恢复室收集24小时内吗啡消耗量（毫克）。护士按照标准评估并报告PONV的存在。

在恢复室拔管后每30分钟，在病房中每4小时护士评估NRS得分。在术后前24小时的任意时间NRS评分大于6分会被记录，并定义成疼痛发作。

在恢复室和病房确保分配组解密，在此领域工作的护士没有参与手术的麻醉程序。

主要和次要结果

该研究的主要结果是前24小时内的总吗啡消耗。

次要结果是手术后24小时内严重疼痛（Max NRS评分> 6）和PONV的发生率。还评估了术中出血。抽血总量和湿透纱布的重量也被记录下来。外科医生也需要在手术期间使用从0到10（0：没有出血，10：重大出血）来主观评估手术期间出血。

样本大小

基于之前关于下颌截骨术（11.9±9.2mg）报告中吗啡消耗的预期变异性，认为吗啡消耗减少50％为临床显著差异，I类错误为0.05和II类错误为0.1，在双边假设检验下以90％的可信度检测这种差异所需的患者数量为104。受试者的数量增加到108，以平衡2％的24小时失访数据，并用中期分析来调整样品量的计算精度。为了评估研究有无疗效，在没有公布的数据情况下（使用保守的Haybittle-peto边界（p <0.001），允许使用未改变的显著性水平进行最终分析，p = 0.05）。纳入54名病人之后，分析表明一个组的创伤手术患病率更高，调整后续的随机化步骤来进行手术类型的分层。

随机化

随机化列表是由医疗部门的临床研究单位制定的。 麻醉医师负责患者的登记。

每组分配隐藏在密封不透明的信封中，由一名不参与患者护理的麻醉护士在患者入组后打开。 这名护士同时负责准备用于V3阻滞的10ml注射器。注射器未被标记，在颜色，形状和气味上难以区分。所有负责患者的医疗和护理人员都对整个研究中的患者分组双盲。通过医院的临床研究体系，保证所有纳入和随机化过程和数据记录处于系统且独立监测下进行，确保研究质量。

统计分析

数据基于意向治疗为基础分析。变量呈现方式为均数±SD，中位数和IQR，适当的时候采用频率计数。

使用Shapirowilk检验数据正常分布性。student T-检验和Wilcoxon-Mann-Whitney试验分别用来比较连续的参数化和非参数化数据。使用Fisher精确检验或Pearson检验用来比较频率和分类数据。P <0.05（双侧）被定义为有显著性。使用SAS V.9.1统计包进行分析，由医疗信息部（蒙彼利埃大学医院）的临床研究单位进行统计分析。

统计人员在中期和最终分析时对分配组采用盲法处理。所有可能影响结果的基线特征验证了两组之间的可比性。线性回归模型用于分析主要终点与若干变量之间的关联。变量的p值≤0.15会保留下来以构建多变量模型。使用逐步回归过程，预测变量的选择基于p值≤0.05。

在研究期间，272名患者有资格参加该研究，160名进行急诊手术和112名择期手术。该研究的流程图如图1所示。108名患者符合纳入标准，并进行随机分组。有一个病人失访。在安慰剂组中，一名患者接受了区域麻醉而不是安慰剂治疗，尽管存在排除标准（手术修订），一名患者仍被纳入研究。在独立的研究监测期间发现了这两个错误。在中期分析（信封错误）之后，随机化列表的改变制造了随机化错误。两个参与者都包含在ITT分析中，并被排除在每个协议分析外。在ITT的基础上分析了107名患者，其中阻滞组50例和安慰剂组57例（图1）。 

患者的人口统计学和基线特征，包括年龄，性别，体重指数（BMI），ASA分级，Apfel得分，手术类型和抗焦虑药预用药使用，总结在在表1中。在阻滞组中，择期手术相比于急诊手术更多（n = 40 vs n = 35，p = 0.04），该组Apfel得分也更高（2.50（±1.25）vs 1.81（±1.27），P <0.01）。 

下颌阻滞的技术在两组中比较无差异（表2）。没有穿刺失败发生。通过抽血试验证实了四个血管穿刺，导致进行新的穿刺。没有发现并发症。

主要结局：24小时吗啡消耗

下颌阻滞组24小时内的吗啡消耗更少（8.0mg（2.0-21.3）vs 12.0mg（8.0-22.0），p = 0.03）（表3）。

作为灵敏度分析进行线性回归模型，以分析主要结果与若干兴趣变量之间的关联（即随机化分组，手术类型，性别，年龄，BMI，ASA分级，Apfel得分，瑞芬太尼消耗，发生术后低血压或高血压，麻醉医师下颌阻滞的经验（住院医师vs高级医师），手术持续时间，出血量，外科出血评估，阻滞时针的深度和阻滞过程持续时间）。即使经过调整之后，择期截骨术与较高的吗啡消耗量相关（估计10.5±2.4，P <0.0001）多变量分析未改变主要结果，暨下颌阻滞与较低吗啡消耗呈显著独立相关（估计-6.5±2.3，P <0.01），

针对主要结果（105名患者）进行协同分析，并确认在ITT分析中获得的结果（24小时的吗啡消耗：阻滞组8.0mg（2.0-21.3），安慰剂组13.0mg（8.0-23.0），P = 0.02）

次要结局：24小时严重疼痛和PONV发生率

术后随访期间严重疼痛（NRS评分> 6）的发生率在下颌阻滞组中显著降低（4.0％ vs 22.8％，P <0.01）（表3）。多变量分析表明，安慰剂组是严重术后疼痛的独立预测因子（OR 5.1，95％ CI 1.0至25.0，P <0.05）

下颌阻滞组在术后随访中的24小时内的PONV发生率显着增高（46.0％ vs 21.1％，P <0.01）（表3）。然而，单变量和多变量分析显示PONV主要依赖于Apfel评分（OR 1.8，95％ CI 1.1至3.1，P = 0.03），而阻滞组在多变量调整后对PONV没有显着影响（OR 2.8，95％ CI 0.9至8.4，p = 0.07）。

术后出血或其他不良事件没有显着差异（表3）

在这项前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照研究中，正畸手术或下颌骨折手术中采用双侧V3阻滞节省了阿片类药物使用，改善了患者术后严重疼痛。

研究主要发现了在手术头24小时内累积吗啡消耗减少。这结果与两项已发表的随机对照研究相似，暨上颌和V3阻滞减轻术后疼痛、不适和镇痛药的消耗。然而在我们的研究中，我们提出了一种安慰剂对照，通过用等渗盐水实施V3阻滞，真正的双盲设计，没有护理人员知道到患者的分组。使用神经刺激器使我们提高了区域阻滞的准确性和成功率。此外，多模式术后镇痛方案在两组患者中同样使用，包括吗啡PCA泵。 最后，还包括了通常对阿片类药物有更高需求的急诊手术。

择期的下颌截骨手术更多的出现在阻滞组。这可以被视为潜在的选择偏差，因为这种类型的手术与更多的阿片类药物需求显著相关。然而，阻滞组的阿片类药物的需求显著降低，即使在对手术类型的多变量进行调整后，该组也与较低的阿片类药物消耗相关。 因此，这种潜在的偏差反而有利于区域麻醉结果的强度。 严重疼痛的发生率，定义为NRS评分>6，阻滞组在前24小时严重疼痛发生率也显著降低，证实了区域麻醉有更好的术后疼痛管理。 多变量分析表明，区域麻醉是否实施是术后发生严重疼痛的唯一预测因素。

作为次要结果，我们选择分析术后恶心和呕吐的发病率。术后恶心和呕吐在下颌截骨术中特别频繁，在前24小时分别是27％和67％。Chatellier和其同事表明当实施牙槽神经阻滞后，下颌截骨术术后恶心和呕吐显著减少（从42.9％到6.3％）。在我们的研究中，阻滞组术后24小时内的PONV发生更高。然而，基线Apfel评分在该组中也更高，并且在Apfel评分上进行多变量调节后，发现PONV与阻滞组没有显著相关。

如前所述，我们的研究也评估了术中出血。Espitalier和其同事描述了在38例下颌截骨术中给罗哌卡因行V3阻滞后术中出血减少。自主神经系统对手术应激的反应下降和罗哌卡因的局部血管收缩作用解释了这个结果。在我们的研究中我们没有发现阻滞组失血量显著降低。 然而，两组手术类型的非可比性阻止我们对手术出血做出结论。

V3阻滞非常快速。在我们的研究中，最多需要6分钟即可实施双侧阻滞。解剖学标记易于定位，使用神经刺激器优化V3检测，降低了穿刺到上颌动脉的风险，并增加这种经皮技术的成功率。使用超声引导技术也很少被描述。在本研究中仅观察到4例血管穿刺（3.7％），且无相关并发症。也没有报告其他并发症。

研究限制

我们的研究有几个局限性。 首先，它是一个单中心研究，患者数量有限。 需要更广泛的多中心研究来衡量该程序技术的可行性，安全性和有效性。

其次，该研究是基于正颌外科相关的文献而设计的。 鉴于手术类型对评估结果的影响，应进行其他研究以评估基于每个手术亚组的V3阻滞的临床效应（择期VS急诊手术）。 因为没有关于在非癌症正颌外科中存在的已公布的数据，我们进行了中期分析，揭示了患者关于手术类型的随机化的不平衡性。在与统计部门的伦理委员会协商后，决定修改随机化过程，包括对手术类型进行分层限制这种不平衡。 因此，每组中受试者的数量是不相等的。 此外，也进行了多变量分析对手术类型和其他相关参数进行了调整以证明此结果。

第三，在BiMax的情况下系统地进行V2双侧阻滞，以突出与V3领域完全相关的镇痛差异。但是，该阻滞的有效性无法保证。这种神经的完全敏感的属性防止通过神经刺激器来确认针的正确位置，除非使用较少为人所知和描述的技术，通过电刺激来唤起感觉异常。超声引导的V2阻滞已经很好地在儿童中验证了，但这种方法尚未在成年人中验证。

第四，没有正式麻醉数据来调整麻醉药物和瑞芬太尼的使用。 这可以解释组间在麻醉剂或瑞芬太尼用量方面没有显著差异的原因。术中使用脑电图监测和镇痛监测（例如，视瞳孔测定法和心率变异分析）可以帮助减少术中麻醉剂和阿片类药物使用的剂量。

最后，我们没有系统地收集有关患者的满意度的数据。 这一点在下一步研究应被考虑，因为将镇痛管理和患者的体验和满意度结合起来至关重要。

颌骨畸形、创伤性下颌骨骨折等行正颌手术时需要将上颌骨或下颌骨分块切开，重新塑形、复位再固定，手术创伤较大。由于下颌骨较为致密，且下颌骨中包含有三叉神经第三支的分支下颌神经，因此下颌骨正颌手术术后疼痛更为明显。目前临床上对于正颌手术术后镇痛的方法多采用阿片类药物为主的静脉自控镇痛。阿片类药物相关的不良反应是术后阿片类药物应用的主要担忧，常见不良反应有术后恶心呕吐、瘙痒、便秘、过度镇静、呼吸抑制等。临床研究证实神经阻滞合并阿片类药物的多模式镇痛优于单纯使用镇痛药物的病人自控镇痛模式。本文献是一个有关颌骨截骨手术的单中心前瞻性，随机，双盲，对照的临床试验研究，对107名行下颌骨或上下颌骨正颌手术的患者，随机双盲分为阻滞组：神经刺激仪引导下使用罗哌卡因行双侧下颌神经阻滞；对照组：神经刺激仪引导下使用生理盐水行双侧下颌神经阻滞。术中两组使用相同的麻醉技术，术后使用相同剂量的多模式镇痛药及吗啡PCA泵自控镇痛。研究发现实行双侧下颌神经阻滞组患者减少了术后阿片类药物消耗量，且术后24小时内严重疼痛的发生率明显降低，且术后恶心呕吐或术中出血的发生率两组没有差异。本研究揭示对于上、下颌骨截骨的正颌手术，采用下颌神经阻滞联合镇痛药物的多模式镇痛对患者有益，可作为该类手术后控制术后疼痛的镇痛模式之一。

编译：方玮

审校、点评：陈志峰