【衡道丨笔记】「三甲病理现场」课程学习笔记（十五）：恶性黑色素瘤诊断及规范化报告
「白求恩·肿瘤病理学社」之「三甲病理现场」，旨在促进国内恶性黑色素瘤病理诊断的规范化、增强相关分子检测意识，提高恶黑精准诊断水平。
组织学特点
一、表皮
表皮(epidermis) 是皮肤的浅层，由角化的复层扁平上皮构成。各处厚薄不一，平均厚约0.1mm。有角质形成细胞和非角质蛋白形成细胞两种。
（一）角质形成细胞
1.基底层(stratum basale) ：一层立方或矮柱状细胞,可见分裂相。胞质少，嗜碱性强，内含角质蛋白丝。
2.棘层(stratum spinosum)：5~10层多边形细胞,细胞表面有棘，胞质弱嗜碱性，含较多张力原纤维。
3.颗粒层(stratum granulosum)：几层梭形细胞，核趋退化。胞质内板层颗粒增多，还出现许多强嗜碱性的透明角质颗粒。
4.透明层(stratum lucidum)：几层扁平细胞，核与细胞器消失。胞质含透明角质，浅红。
5.角化层(stratum corneum)：多层扁平细胞，核与细胞器完全消失。胞质充满嗜酸性角蛋白。
（二）非角质形成细胞
1.黑色素细胞：散在分布于基底层细胞之间，体积较大，多个突起，胞质含黑素体。（S100,HMB45,Melan-A,MITF,PNL2）。
2.Langerhans细胞：具树枝状突起，主要散在于棘细胞间，细胞圆形，核深染，胞质清亮。是淋巴系统中的辅 佐细胞，属单核吞噬细胞系。(S100,CD1a,Langerin) 。
3.Merkel细胞：扁平形,短突起，位基底细胞之间。数量很少，但于指尖较多，可能为接受机械刺激的感觉细胞。(CK20)。
二、真皮
真皮（dermis)位于表皮与皮下组织之间由致密结缔组织构成。分为乳头层和网状层，二者间无明确界限。其厚度不一，常为1-2mm。
（一） 乳头层：是紧靠表皮的薄层疏松结缔组织，向表皮突出形成真皮乳头，使表皮与真皮的连接面扩大，有利于两者牢固连接，并有利于表皮从真皮组织液中获得营养。乳头层含丰富的毛细血管和游离神经末稍，在手指等处有触觉小体。
（二） 网状层：为乳头层下方较厚的致密结缔组织，内有胶原纤维 束和弹性纤维，还有较多的血管、淋巴管和神经，深部常见环层小体。
标本取材
1、十字交叉方法取材，有条件，切缘可染色处理，防止假性切缘
2、临床系线标记切缘，按照临床切缘取材，备注
3、无标记切缘，按照长轴、短轴、最近处、最远处
4、首选垂直切缘，距离较远可选择水平切缘
5、一个包埋盒只能包埋一块皮肤组织
6、描述有无溃疡，有无卫星灶，卫星灶与主瘤之间的距离
7、取材最厚处、最深处、溃疡处、卫星灶与主瘤之间正常组织
8、取肿瘤与周围组织交界处
9、如果送检皮肤组织较小、组织全取材；如果肿瘤组织较小，肿瘤组织全取材
10、平坦型、原位恶性，全部取材
常见良恶性诊断要点
（一）恶性黑色素肿瘤大体：不对称性(Asymmetry)；边界不规则(Border)；颜色不均一(Colour)；直径>6mm(Diameter)；进展迅速(Evolution)。
（二）肿瘤结构异型性：分布于表皮、真皮 ；排列方式；对称性；成熟性等。
（三）肿瘤细胞异型性：细胞核增大 ；染色质粗 ；核膜清晰 ；核仁显著 ；很分裂像易见（在中下位置，非表皮位置更有意义，注意基底细胞） 。
（四）成熟现象缺失：最表层：上皮样细胞；中间层：淋巴细胞样细胞；下层：梭形细胞。
黑色素细胞增殖水平反应性成熟（Ki-67）。
（五）单个细胞浸润：单个黑色素细胞，一般分布低于真皮乳头顶端水平线；单个细胞互相于基底层连接，融合。
（六）炎症反应：肿瘤细胞巢周围炎细胞；肿瘤前端炎细胞；细胞类型；是否伴有溃疡反应。
（七）表皮侵蚀：表皮角质层、透明层、颗粒层是否出现异型黑色素细胞；有无表皮缺损、溃疡形成；真皮、表皮交界处是否有黑色素细胞成团；痣细胞位置：局限于表皮、局限于真皮、两者都有。
（八）溃疡：表明是否有溃疡形成。
鉴别诊断
Sptiz痣，蓝痣，晕痣，非典型性痣，淋巴瘤，癌，肉瘤等。
免疫组化
来源标记：S100、HMB45、Malan-A、Sox10、MITF、PNL2、Tyrosinase等；
良恶性鉴别：BAP1、P16、 HMB45、 Ki-67；
治疗相关：Braf-V600e，C-kit；
HMB45：痣中表达强弱不等，恶黑表达弥漫一致；
P16：痣中表达，部分恶黑中表达缺失；
Ki-67：临床意义不大；HE形态难定的病例，Ki-67指数也不容易区分；
色素分布过多时：Red显色替代DAB显色，或者脱色素处理，或者核染色标记（如P40，S100，Ki-67等） 。
分子检测
Braf-V600e；C-kit；BAP1(BAPoma)。
规范化报告
主要项目：
•Clark分级；
•Breslow厚度
•生长期（水平/垂直）；
•是否存在消退现象；
•肿瘤浸润淋巴细胞；
•淋巴管瘤栓；
•血管/神经浸润；
•免疫组化/基因 检测结果（K-Ras,c-Kit,N-Ras） 。
（一）Clark分级
•I级：原位黑色素瘤；
•II级：浸润真皮乳头层，以浅表播散为主；
•III级：充满并扩大真皮乳头层，以垂直生长为主；
•IV级：浸润真皮网状层；
•V级：浸润皮下脂肪组织。
（二）Breslow厚度
•表面无溃疡：表皮颗粒层顶部到浸润最深处；
•表面有溃疡：溃疡底部到浸润最深处。
病例分析
男性，58岁，上腹痛伴间断性黑便伴头晕、心慌、乏力两月。
胃镜：食管、胃底病变，考虑恶性肿瘤（癌？MALT淋巴瘤？）
大体取材检查：
食管：组织4块，直径约0.2；
胃底：组织5块，直径约0.3。
图1 食管内镜图像
图2 胃底内镜图像
图3 食管HE图像1
图4 食管HE图像2
图5 胃HE图像1
图6 胃HE图像2
图7
图8
图9
图10
图11
胃肠道活检病例，组织部分呈弥漫性排列，部分可见巢状、腺样结构。核浆比高，核型不规则，核偏位。未见明确黑色素沉着。
形态学主要鉴别：差分化腺癌，神经内分泌癌，淋巴瘤，上皮样胃肠道间质瘤，恶性软组织肿瘤，恶性黑色素瘤。
对于食管胃肠消化道、宫颈、阴道壁粘膜、呼吸道等非表皮粘膜处，分化差的肿瘤，免疫组化检查不能忽略。肿瘤常见不到明确的黑色素沉积。对于常见肿瘤免疫组化不支持的情况下，要考虑到恶性黑色素瘤的诊断。
黑色素瘤，形态多样。在非常见部位，未见明确黑色素沉着情况，容易漏诊。
小结：
•良恶性黑色素肿瘤鉴别，需要考虑特殊类型；
•有些类型避免过诊断；有些类型避免漏诊；
•诊断报告尽量规范；提供足够的信息；
•基因检测需常规检查。
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