2021 ESMO | EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂的心脏毒性，真实世界研究“大势所趋”

2021

10/15

三度医学

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本研究分析了奥希替尼和克唑替尼治疗后出现心脏毒性的患者是否符合其上市前临床试验的入组标准。

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欧洲肿瘤内科协会-ESMO立足肿瘤学领域,体现了肿瘤心脏病学作为新兴交叉学科在“交叉和进展”过程中的趋向，或者说学科融合状态。针对ESMO涉及肿瘤心脏病学壁报和口头报告摘要，三度医学特邀大连医科大学附属第一医院肿瘤心脏病学团队进行解读。

背景

尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来变革，但一些TKIs药物可能导致心脏毒性。由于前期临床试验入组标准严格，因此亟需真实世界的研究数据来确定该类药物的心脏安全性。本研究旨在比较真实世界与临床试验中心脏毒性的发生情况。本研究分析了奥希替尼和克唑替尼治疗后出现心脏毒性的患者是否符合其上市前临床试验的入组标准。

方法

该回顾性研究纳入2017-2019年期间英国皇家马斯登医院接受了至少一次TKIs处方的患者。心脏毒性的定义依据CTCAE V.5。

在PubMed、Science Direct和ClinicalTrials.gov数据库对奥希替尼和克唑替尼以往已发表临床试验进行文献回顾。

将真实世界研究中奥希替尼和克唑替尼治疗后出现心脏毒性的患者与以往已发表临床试验的入排标准进行了比较，以分析真实世界研究和临床试验中心脏毒性发生率的差异。

FLAURA、AURA3、PROFILE1007和PROFILE1014研究均纳入分析。

结果

18%（n=37/206）的患者出现心脏毒性。奥希替尼和克唑替尼的心脏毒性发生率分别为21.2%（7/33）和31.8%（7/22）。这些患者均不符合FLAURA和PROFILE1014研究的入组标准，而有4/7和5/7的患者符合AURA3和PROFILE1007研究入组标准。不符合入组标准的原因主要为之前接受过其他抗肿瘤药物治疗和存在其他疾病。

真实世界研究中奥希替尼和克唑替尼的心脏毒性发生率与FLAURA研究一致（20%，OR=1.04，P=0.09），但高于AURA3（9.8%，OR=2.5，P=0.07）、PROFILE1007（4.1%，OR=11，P<0.001）和PROFILE1014（2.3%，OR=19.5，P<0.001）研究。

结论

尽管临床试验使该类药物获批上市，但仍需进行真实世界的研究以评估其真实的安全性和心脏毒性风险。心脏毒性发生的风险因素有待于未来进一步研究。

点评

过去十年来，以EGFR、ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为代表的靶向药物凭借其高效低毒的优势彻底改变了晚期NSCLC的治疗格局，使得患者的疗效和预后显著改善，开启了肺癌的精准治疗时代。以往认为TKIs靶向药物的作用具有选择性，与传统放化疗相比能够最大程度减轻对正常组织的损伤，理论上该类药物心脏毒性的发生率更低。然而，应该注意的是，靶向药物的不良反应分为“on-target”和“off-target”，脱靶效应可能导致心血管毒性在内的不良反应发生。

以往EGFR-TKIs和ALK-TKIs的上市前临床试验中心脏毒性的报道发生率较低，以QT间期延长多见，罕有致死性毒性发生。然而，这些临床试验的入组患者经过严格的入排标准筛选，排除了伴有基础疾病或既往应用过其他抗肿瘤药物治疗的患者，无法体现真实世界中不良反应发生情况，其安全性仍有待于真实世界中的大规模验证。近年来也可见致死性心肌炎、心衰和严重QTc延长的个案报道，这些病例警示临床医生需重视这些罕见的具有潜在致死风险的心脏毒性。真实世界研究是从传统循证临床科研以外的多个数据集中挖掘出信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究。真实世界研究的最大优势在于它可以为真实临床环境下药品的有效性和安全性提供更多的证据，可以用来作为对上市前RCT研究的补充。本研究显示真实世界中EGFR-TKIs和ALK-TKIs心脏毒性发生率高达18%，且绝大多数患者不符合以往已发表上市前临床试验的入组标准。这提示我们临床上在选择TKIs的治疗前应加强治疗前基线心血管功能评估，治疗期间严密监测随访，积极处理心血管基础疾病，以早期预防和干预心血管毒性。