Nature综述:从衰老研究到衰老干预措施

2021
10/14

+
分享
评论
古麻今醉
A-
A+

衰老研究领域的关键第一步是1939年观察到限制小鼠和大鼠的卡路里摄入量可以延长寿命。


几十年来,了解衰老和限制寿命的过程一直是生物学家面临的挑战。三十年前,通过鉴定延长多细胞模型生物寿命的基因突变,衰老生物学获得了前所未有的科学可信度。衰老研究正在进入一个具有医学、商业和社会意义的独特新时代。2019年7月美国加州巴克老年研究所的Eric verdin等人于《Nature》杂志发表了一篇名为“From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing”的综述。作者总结了参与衰老的不同途径和过程以及衰老干预措施,现介绍如下。

衰老研究领域的关键第一步是1939年观察到限制小鼠和大鼠的卡路里摄入量可以延长寿命。值得注意的是,限制饮食不仅延长了最长寿命,而且还抑制了与年龄相关的疾病的发展。这些观察结果导致了这样一个概念,即长寿与延缓衰老和延长健康寿命有关。健康寿命不仅描述了健康寿命的长度,也描述了总寿命中未患病部分所占的比例。

图1.衰老领域的关键研究

1. 衰老途径和过程  

过去30年,衰老研究已经从识别衰老表型过渡到研究这些表型背后的遗传途径。衰老遗传学研究揭示了一个复杂的细胞内信号通路和高度有序的网络。已确定的许多途径和过程,如限制饮食,在环境变化的稳态反应至关重要。下面,作者介绍了过去30年中发现的关键途径和过程。

1.1 胰岛素样信号通路  

1993年,有研究表明线虫daf-2基因突变使成虫寿命几乎增加了一倍。这一发现之后又发现,两个daf基因(daf-2和daf-16)位于一条影响幼虫阶段形成和成虫寿命的通路上。秀丽隐杆线虫中,这些与衰老相关的基因是哺乳类动物的同源基因,它们编码胰岛素和胰岛素样生长因子细胞内信号通路(insulin-like growth factor intracellular signalling pathway,ILS)的组成部分。daf-2编码胰岛素样受体,daf-16编码FOXO样转录因子,它是哺乳动物胰岛素信号通路的下游。在酵母菌和果蝇中的研究结果支持了这一点,即抑制ILS途径的成分可以延长寿命。这表明,早期在秀丽线虫上的发现并不是一种仅限于秀丽线虫的“独有”机制,而是一种可能与人类疾病相关的共同机制。人类daf-16同源基因的FOXO3一些等位基因,还与全球人类百岁老人有关,这支持了我们从模式生物中研究的机制可能也与人类衰老有关。

1.2 雷帕霉素靶蛋白  

雷帕霉素(Target of rapamycin,TOR)最初被发现是因为其强大的抗真菌特性,后来被证明可以抑制细胞生长,并起到免疫调节剂的作用。研究阐明了TOR与限制饮食的关系。TOR是一种保守的营养传感器,因此,科学家利用它来研究跨物种的饮食限制如何调节生长和寿命延长之间的转换。一直以来,TOR途径各部分活性降低的果蝇以模仿限制饮食的方式显示出更长的寿命。值得注意的是,秀丽线虫中同时携带TOR和胰岛素信号通路基因突变的双重突变体的寿命几乎增加了五倍。这两条关键的长寿途径,即TOR和ILS,已经成为并行但相互作用的保守营养感知途径,其中TOR对自主生长信号很重要,ILS途径对非自主生长信号很重要。

TOR作为一个主要的中枢,整合了生长因子、营养物质吸收、能量状态和各种应激源的信号。这些信号调节包括mRNA翻译、自噬、转录和线粒体功能等多种过程,这些都被证明可以延长寿命。

1.3 Sirtuins  

1995年,一项基因筛查发现表观遗传“沉默”因子是长寿基因。五年后,sir2被确认为酵母中一种调节寿命的保守蛋白质。一项关键的发现证明了sir2是一种去乙酰化酶蛋白质,它以一种依赖于细胞辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的方式从组蛋白中去除乙酰基。另一个关键的证据是,在酵母饮食限制的条件下,sir2是延长寿命的关键蛋白。其他生物也表达Sir2相关蛋白,称为sirtuins。它们通常作为蛋白质脱酰酶,从目标蛋白质的赖氨酸残基上去除酰基,包括乙酰基、琥珀酰基和丙二酰基。小鼠和人类表达7个sirtuin,其特征是具有保守的催化结构域和可变的N-端和C-端延伸。SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT6和SIRT7是真正的蛋白质脱乙酰酶,而SIRT4和SIRT5不显示脱乙酰酶活性,但从蛋白质的赖氨酸残基中去除其他酰基。Sirtuins为总体的新陈代谢调节剂,可以控制对卡路里限制的反应,预防与年龄相关的疾病,从而延长健康寿命。

1.4 NAD+  

NAD+是一种存在于所有活细胞中的关键氧化还原辅酶。它既可以作为酶的关键辅酶,通过将电子从一个反应带到另一个反应来促进还原-氧化反应,也可以作为其他酶的辅助底物,如sirtuins和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PAPS)。越来越多的证据表明,在衰老期间或在高脂肪饮食的动物中,NAD+水平和sirtuins活性随着年龄的增长而下降。相比之下,禁食、缺糖、节食和锻炼都会导致NAD+水平升高,而这些都与较低的能量负荷有关。NAD+水平在延长寿命和健康的条件下(如饮食限制和锻炼)会增加,而在衰老期间或在降低寿命和健康寿命的条件下(如高脂肪饮食)会下降,这一事实支持了降低NAD+水平可能会促进衰老进程。在此基础上,已有研究验证,NAD+补充剂在衰老过程中起到保护作用。

1.5 生物钟

对sirtuins的研究也帮助我们理解了生物钟和衰老之间的联系。NAD+水平以昼夜节律的方式波动,并通过SIRT1将外周时钟与表观遗传机制对新陈代谢的转录调控联系起来。核心生物钟蛋白BMAL1和Clock直接调节NAMPT在小鼠NAD+挽救途径中的表达。SIRT1的脱乙酰酶活性取决于NAMPT的存在以产生NAD+。同样,其他几种动态平衡反应也受到生物钟的调节,这些生物钟通过调节神经元、生理和内分泌功能的节律活动对维持健康至关重要。衰老的一个共同特征是昼夜节律行为模式(睡眠-觉醒周期)的渐进性丧失和昼夜节律基因表达的减弱。考虑到生物钟网络调节各种生物过程,生物钟紊乱与年龄相关疾病有关(包括神经退化、肥胖和2型糖尿病),也就不足为奇了。

饮食限制也成为影响外周生物钟的一个重要因素,因为它通过增强昼夜节律调节的基因表达量来促进果蝇和小鼠的昼夜节律稳态。更重要的是,限制饮食对延长苍蝇和小鼠寿命的保护作用需要生物钟。限制饮食后,肝脏中节律基因的表达增加,包括SIRT1、NAD+代谢物和蛋白质乙酰化的靶标。限时进食,即当生物体活动时,摄食被限制在较短的时间内,已成为改善昼夜节律和代谢稳态的潜在范例,导致寿命延长。这些发现表明,昼夜节律不仅仅是衰老的生物标志物,而且可能是生物体衰老的驱动因素。

1.6 线粒体与氧化应激

在20世纪50年代,内生自由基学说认为在基本新陈代谢过程中由氧产生的自由基分子是导致衰老的关键因素。这些理论特别关注线粒体超氧化物的产生,认为它是衰老病理生理的关键介质。事实证明,衰老的自由基理论极难检验,因为至少在一定程度上活性氧也是重要的信号分子。

在20世纪90年代和21世纪初,研究者们常常在模式生物中过度表达与清除自由基分子有关的关键基因,如超氧化物。有多项研究都成功导致了寿命延长,这表明新陈代谢引起的氧化损伤至少在一定程度上限制了寿命。然而,这一发现被在小鼠身上进行的研究所挑战,这些研究表明,野生型小鼠上过度表达关键的线粒体抗氧化蛋白超氧化物歧化酶2后,其寿命并没有增加。然而,进一步针对线粒体的过氧化氢清除蛋白-过氧化氢酶的研究改善了小鼠的健康状况,延长了小鼠的寿命。在小鼠身上的这两个发现之间的矛盾表明,哺乳动物系统中简单的基因过度表达存在遗传背景的特异性。这并不奇怪,因为线粒体内的自由基产生是复杂的,呼吸链内至少有十个产生位点,不同年龄,不同细胞类型,不同生理状态下的产生速率仍然有待探索。

尽管高水平的自由基通常与细胞损伤和炎症有关,但低水平的自由基也可能通过适应性反应(“线粒体毒物兴奋效应”(mitohormesis))增加细胞防御。“线粒体毒物兴奋效应”解释了蠕虫、苍蝇和小鼠线粒体功能破坏后寿命反而增加的现象。在秀丽隐杆线虫中进行的有关寿命延长相关基因的全基因组范围的筛选揭示了,参与电子传递链的数个基因的破坏延长了寿命。

证明线粒体毒物兴奋效应在延长寿命方面的重要性的研究给该领域带来了一些挑战,因为目前尚不清楚使用抗氧化剂是否能延长寿命。需要进一步的研究来确定在不同的环境中线粒体功能的不同状态如何影响衰老。

1.7 细胞衰老

大约在60年以前,第一个有关人类细胞有限分裂能力的正式描述就已经发表。现在,这种现象已被熟知,称为细胞衰老。衰老的细胞有三个主要的特点:细胞增殖停滞、细胞凋亡抵抗和复杂的衰老相关分泌表型。限制细胞增殖的衰老主要是由于在缺乏端粒酶的情况下重复DNA复制而导致的端粒短而功能失调。功能失调的端粒引发持续的DNA损伤反应,进而诱导细胞周期阻滞和与衰老相关的分泌表型相关的促炎症因子的表达。类似地,一些诱发衰老的癌基因也是通过复制应激和随后的DNA损伤来实现的。然而,其他应激源可以在没有DNA损伤反应的情况下促使细胞衰老,包括表观基因组紊乱和线粒体功能障碍。

衰老细胞在多个物种的衰老和病变组织中更为丰富。细胞培养研究表明衰老的细胞可以刺激多种衰老表型和疾病特征。这就引出了一个问题,即能否鉴定出消除衰老细胞的化合物来延缓衰老。利用这种方法鉴定出了一种新型药物senolytics,它的发展极为迅速。许多senolytics药物已经在小鼠和人类的细胞或组织中进行测试,效果良好。然而,临床试验才刚开始,所以这些药物用在人类身上是否安全有效还需要进行验证。

1.8 慢性炎症

免疫系统的衰老(也称为免疫衰老)是造成“inflammaging”的一个原因。Inflammaging是在2000年创造出来的一个术语,是年老个体的细胞和组织中会表达较高水平的炎症因子的一种现象,使其处于一种低级的、不增殖的及慢性的促炎症反应的状态。与急性的、短暂的炎症相比,inflammaging更是与大多数与年龄相关的疾病有关,如癌症、II型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病以及老年综合征。像进行饮食限制之类的对提高寿命的干预方法可以减少炎症反应的标记物。在这些研究的基础上,inflammaging已经被当做是一个加速衰老的生物标记物,也是衰老生物学的一个特点。

正如对影响衰老的其他因素中所讨论的,促炎和抗炎过程之间的良好平衡可能延长寿命。与这一观点一致,研究表明,尽管百岁老人的促炎分子水平增加,与这些促炎分子相关的不良后果可被其体内高水平的抗炎分子抵消。

1.9 蛋白质稳态

蛋白质稳态是维持蛋白结构和功能的重要过程,其随着衰老而退化。蛋白质组的稳定性与生物体的自然长寿有关,如裸鼹鼠,其特点是具有高水平的稳态蛋白水解活性。在正常老化过程中,数百种蛋白质变得不溶,并在多种组织中积累。在秀丽隐杆线虫中,这些不溶性蛋白质很多都是和寿命相关的蛋白。由此表明,整个蛋白质组失稳会加速衰老。与年龄相关的蛋白质稳态失调可能是阿尔茨海默病、帕金森病和其他蛋白质毒性疾病相关的神经毒性肽加工和折叠的原因。这可能就是为什么年龄是以蛋白质聚集为特征的神经系统疾病的高风险因素。

2. 衰老干预的转折点

我们对衰老背后的分子机制的理解迅速增加,为干预衰老过程创造了新的机会。首先,可以延长寿命的基因数量比预期的要多,这表明衰老过程中的可塑性水平比预期的要高得多。其次,控制衰老的基因和通路如TOR和胰岛素信号通路,在酵母、线虫、果蝇以及人类中高度保守。而且在模式生物中以这些通路为目标可以延长寿命和健康寿命,因此以保守的衰老途径为目标有望预防多种疾病。

2.1 面临的挑战

然而,将相关研究从简单的生物体移到人类身上需要克服很多困难。首先,在模式生物中的研究对衰老机制的干预是有益的,但可能不适用于另一种遗传背景。人类群体具有庞大的遗传异质性,正如一些动物研究对饮食限制益处的普遍性提出了挑战一样,由于人群中的自然遗传变异,药物干预很可能在不同的人身上取得不同的效果。另外,在小鼠中的研究并不总是在人身上也达到同样的预期。在小鼠中许多重要的发现可以成功地移植到人身上,但是也有很多失败了。这可能是由于小鼠和人存在内部的生物学差异。除此之外,生物学的复杂性及很多可变因素都影响着生物学表型。

2.2 正在进行临床试验的药物

这些针对衰老开发的药物,其中一些在动物模型中普遍被用来作为衰老保护剂。由国家老龄研究所支持的多中心干预测试项目(multicentre Intervention Testing Program,ITP)已经证实有5种药物可以重复性地延长不同基因型小鼠的寿命,这其中包括雷帕霉素、阿卡波糖、去甲二氢愈创木酸、雌二醇及阿司匹林。尽管衰老过程中的干预措施效果如何仍有待观察。但是,通过在动物中对药物的研究和人类中对运动的研究让人们确信,延长寿命的机会之窗仍然存在。

表1. 提高健康和寿命的干预措施

2.2.1 二甲双胍

二甲双胍是一种被广泛使用的抗糖尿病药物,已被发现有针对多种衰老分子的机制。对接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的回顾性分析显示,与无糖尿病患者相比,二甲双胍患者的寿命延长。流行病学研究表明,二甲双胍的使用也可能降低癌症和神经退行性疾病的发病率。这些数据支持拟议的二甲双胍靶向衰老(TAME)研究,该研究是一项大型二甲双胍随机对照试验,对象为65-80岁无糖尿病的老年人,他们有患老年慢性疾病的高风险。TAME的主要结果是死亡或新的与年龄相关的慢性疾病,包括心血管疾病、癌症和痴呆症。其他结果包括老年医学措施,如活动能力、日常生活活动的独立性和认知功能。

2.2.2 雷帕霉素类似物

ITP鉴定出的对寿命影响最大的化合物是雷帕霉素。雷帕霉素抑制TOR通路,延长酵母和蝇类寿命,增加多种遗传背景的小鼠的平均寿命和最长寿命。这些基础研究数据引领了一项独特的临床试验,该试验研究了雷帕霉素对宠物狗的心脏功能、认知、癌症和寿命的影响,并将其作为一个临床前的模型。雷帕霉素(也称为西罗莫司)及其类似物依维莫司被批准作为固体器官移植的免疫抑制剂用于临床。健康的老年人给予非免疫抑制剂量的依维莫司6周后,对流感疫苗的免疫反应有所改善。随后的一项临床试验发现,六周的低剂量依维莫司加上第二种TOR抑制剂可改善疫苗反应,并在随后的九个月内将感染率降低了三分之一以上。

2.2.3  Senolytics

如上所述,在动物模型中选择性靶向和消除衰老细胞的抗衰老药物显示出了巨大的抵抗衰老的潜力。有些药物是自然产物,而有些药物是合成的小分子。越来越多的生物技术公司和实验室开发新的senolytics并开始在人类身上进行安全性测试,但目前还没有结果。

2.2.4  Sirtuin激活剂

Sirtuin激活化合物(STACs)可增强sirtuin活性,延长小鼠和非人类灵长类动物的寿命。然而,在临床试验中观察到的结论有好有坏。白藜芦醇(一种天然的STAC)和SRT1720(一种早期合成的STAC)在临床前试验中显示出良好的结果,但在临床试验中失败了,因为它们的生物利用度、效力和靶向特异性都很低。迄今为止最有希望的合成STAC是SRT2104,一种高度特异的SIRT1激活剂。该化合物已经完成了几项对心血管和代谢标志物影响的小型临床研究,包括对2型糖尿病、吸烟者和老年人的影响,目前正在进行更大规模的试验。

2.2.5  NAD前体

NAD前体,如烟酰胺核糖苷和烟酰胺单核苷酸,旨在补充与年龄相关的细胞NAD水平下降。在动物模型中,这两种前体都显示出对许多与衰老相关的疾病具有保护作用。目前有几家公司在网上销售烟酰胺核糖苷和烟酰胺单核苷酸作为补充剂。尽管这些补充剂增加了人类的NAD水平,但到目前为止还没有证据表明它们对人类有任何抗衰老的作用。

2.3  运动改善健康

尽管目前人们对药物开发抱有很大的希望和投资,但需要注意的是,运动是一种真正有效的抗衰老保护剂。在缺乏适当的治疗老年功能障碍的情况下,运动是目前唯一显示出显著疗效的干预措施,可降低与年龄相关的疾病的发病率,改善生活质量,甚至增加人类的平均寿命和最长寿命。

2.4  营养和衰老

饮食可能是对健康和老龄化最重要的影响之一。然而,这是一个极其复杂的话题,超出了本综述的范围。老龄化领域几乎只关注饮食限制对寿命和健康的影响,但另一方面,暴饮暴食和随之而来的肥胖缩短了寿命破坏了健康。在这两个极端之间,有强有力的证据表明最佳饮食与长寿和各种慢性病风险的降低有关。通过对不同饮食习惯的比较研究以及对地理上与长寿有关的人群的研究,发现有利于长寿和健康的饮食通常以加工程度最低的食品为特征,主要包括植物性食品、低酒精消耗和不暴饮暴食。

营养领域最近出现了令人兴奋的发展,如间歇性禁食、模仿禁食的饮食和限时进食。最近,人们对生酮饮食越来越感兴趣,其特点是内源性生成高水平的酮体β-羟基丁酸。最近,在两项对小鼠的单独研究中发现,这种饮食可以延长健康寿命。

2.5 对衰老生物标志物的需求

老年科学领域需要生物标志物来评估老龄化过程和干预措施的有效性,以避免大规模的纵向研究。衰老不是一种疾病,而是多种疾病的一个显著的强烈风险因素。数十年的心血管研究确定了危险因素,并表明即使患者没有症状,治疗危险因素也能预防伤害。同样,衰老生物标志物的确定将允许在各种临床情况下较早地识别处于较高年龄相关风险的患者,以便针对性地进行抗衰老治疗。

早期识别此类标记物的努力并不成功,但最近使用高通量蛋白质组学、转录组学和表观基因组学等新技术的发展表明,此类生物标记物确实存在,可能具有高度的临床重要性。表观遗传时钟是一种可能的生物标志物,它基于对多个位点DNA甲基化的测量,似乎与生物年龄和年龄相关的风险比实际年龄更相关。晚期糖基化终产物是另一种随着年龄和数种年龄相关疾病积累的潜在生物标志物。进一步识别预测生物年龄和疾病风险的生物标志物将是人类对抗年龄相关疾病和功能障碍的一大进步。


“论肿道麻”述评


“长生不老”一直是一个充满神秘色彩的话题。古今中外,人们一直在探索如何能够实现“长生不老”。随着科学的发展,人们逐渐认识到实现“长生不老”是不现实的。但是,探索生命奥义的过程中,人们逐渐意识到人类的衰老速度以及寿命的长短是可以进行人为干预的。通过深入探究衰老背后的生物学机制进而防治衰老相关疾病从而实现健康长寿将会成为现实。当前,我们已经进入了一个研究衰老的黄金时代。这个时代为人类延长健康寿命带来了空前的希望,即基于新的科学发现,人类可以预防、延缓或甚至在某些情况下逆转许多衰老的病理现象。这个时代是否有望延长人类的最长寿命仍是一个悬而未决的问题。但显而易见的是,在将特定基因与衰老联系起来的30年间,一个坚实的研究基础已经建立起来,并且直接针对衰老过程的临床试验也正在启动。尽管在人类将这些研究推广到人类身上时会遇到相当大的困难,但就健康衰老而言,潜在的回报远远大于风险。

编译:李婷;述评:翁梅琳
审校:张军,缪长虹

本文由“健康号”用户上传、授权发布,以上内容(含文字、图片、视频)不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台,仅提供信息存储服务,如有转载、侵权等任何问题,请联系健康界(jkh@hmkx.cn)处理。
关键词:
雷帕霉素,综述,措施,衰老,干预,研究,寿命

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!