5种新型抗癫痫药物，一文掌握！

在2021年9月24-26日举办的中华医学会第二十四次全国神经病学学术会议上，来自四川大学华西医院的周东教授，从三个方面给我们分享了癫痫药物方面的治疗进展，此文为大家做了一个总结，赶快学起来吧！

一、新型抗癫痫药物及证据 

在过年八年间，全世界共上市8种新药，但在我国却只上市了3个新药，分别为拉科酰胺 （Lacosamide） 、吡仑帕奈 （Perampanel） 、普瑞巴林 （Pregabalin） 。此外，从2015年至今，全球已经上市了5个新药，在国外普遍使用，然而我国却还是0上市，接下来，周东教授就为我们分别介绍了这5种新药。  

一、布瓦西坦 （Brivaracetam） ：11年开放随访研究结果

• 11年开放标签随访667例癫痫患者   （局灶起源）   ；

• 最高200mg/d的布瓦西坦添加治疗耐受性好；

• 55.6%的患者报告50%的发作减少，30.3%报告6月以上发作减少；

• 应用时间增加存在疗效改善，该药的副作用也明显低于左乙拉西坦。

二、大麻二酚 （Cannabidiol） 1.Dravet综合征中应用大麻二酚的剂量范围研究

• 随机双盲临床对照试验：纳入6国，38中心，199例确诊Dravet患者   [基线发作频率超过4次全面性强直-阵挛发作（GTCS）/4周，单药治疗失败]   ；

• 10mg及20mg/kg/d组大麻二酚口服添加治疗，减少发作频率情况类似，10mg组安全性耐受性优于20mg组；

• 大麻二酚加量超过10mg/kg/d，应权衡个体化有效性和安全性。

2.大麻二酚对癫痫治疗的影响

• 纳入4项随机对照试验   （RCT）   双盲   （550例患者）   及3项前瞻性开放实验   （1000余例患者）   ；

• 在强直阵挛、强直等“严重”的发作类型中减少发作，具有收益；

• 大麻二酚有可能在Dravet和LG综合征以外的耐药性癫痫中起效。

三、氨基甲酸酯 （Cenobamate） ：多中心双盲对照RCT

• 招募16个国家的107个中心的437例癫痫患者随机分为安慰/100mg/200mg/400mg四组随访18周；

• 与安慰剂组相比，各实验发作频率下降百分比中位数为24%，100mg组为35.5%，200/400mg组为55.0%；

• 临床保留率与药物剂量升高明显相关，200mg/400mg组维持期具有显著癫痫无发作效率。

四、依维莫司 （Everolimus） ：成年结节性硬化回顾性研究

• 成年结节性硬化症   （TSC）   患者回顾性研究，启用依维莫司   （Everolimus，EVE）   时间大于18岁；

• 结果显示EVE是癫痫伴TSC患者有效的添加治疗，且获益没有年龄限制；

• 45例患者中，副作用比较常见，包括3例死亡   [2例可疑癫痫猝死（SUDEP），1例肾血管瘤急性出血）]   ；

• 应密切关注成年患者副作用：常见为感染、口腔炎症等。

五、芬氟拉明 （Fenfluramine） ：Dravet综合征新药物

• 两项RCT证实了芬氟拉明可有效治疗Dravet综合征，与安慰剂组直接惊厥发作减少率高达54%-62%。

• 芬氟拉明既往用于肥胖症患者减肥，存在心脏毒性；上述RCT两项试验均未报告心脏毒性。

【可能的药物治疗新靶点】 1.脑深部电刺激、光遗传学、化学遗传学和其他精准敢于手段将进一步揭示癫痫脑网络的核心靶点：    

• 脑深部电刺激  （DBS）

• 光化学

• DREADDS  （化学遗传）

• 微创电刺激

  2.环路药物的可能：    

• 电反应性水凝胶纳米颗粒

• 精确限制性药物  （DART）

• 4*Spefic抗癫痫药

二、药物应用新证据 

1.2021年发表于LANCET上的SANADII研究：4期开放多中心RCT

• 新诊断全面起源或不能分类癫痫患者初始用药长期临床有效性和成本评估：左乙拉西坦   （LEV）   vs.丙戊酸钠   （VPA）   ；

• LEV与VPA相比，12个月的发作缓解不符合非劣性定义，且治疗失败时间、2年发作缓解率、初次后续发作中都更差；

• 结果提示LEV作为全面起源或不能分类的癫痫患者的一线治疗不具有临床疗效和成本优势。但仍应针对育龄期女性讨论VPA相关影响。  

2.卡马西平 （CBZ） 和奥卡西平 （OXC） 在局灶起源癫痫应用

• 新型抗癫痫药物的不断出现，改变指南中的药物分布，但目前CBA和OXC仍是欧美及国内各大药物指南中局灶起源发作和全面强直-阵挛性发作的一线、二线治疗选择；

• 在资源匮乏地区，CBZ仍是局灶起源癫痫最常开具的处方之一，仍需注意药物相关作用及副作用；

• 在美国、中国等地区OXC以逐渐代替CBZ成为局灶起源发作的一线药物方案，耐受性更好；

• 结果不支持LEV和ZNS作为局灶起源癫痫患者的一线治疗，LTG仍是未来试验的比较标准。  

3.药物剂量达标后的抗癫痫药物 治疗 （单药失败且药物剂量≥50%DDD）

• 单中心回顾性队列研究   （2006-2016年）   ；

• 联合治疗组seizure-free率显著高于单药替代治疗组及增加剂量组；

• 联合治疗较多使用广谱抗癫痫药物。  

4.耐药性癫痫的药物治疗策略 （病程＞2年且两种以上抗癫痫药物失败）

• 单中心前瞻性队列研究   （2010-2018年）   ；

• 在已有抗癫痫药方案上加用或换用新类型药物，但加用或换用癫痫药物在发作相关结局中未见差异；

• 两组间由于副作用导致的停用情况无差异。  

5.新诊断癫痫患者对抗发作药物耐受

• 30年以来，第二代抗发作药物应用增加，新诊断患者总体治疗耐受性未明显增加；

• 神经系统异常、神经系统异常上升，皮疹发生率由8.11%下降至4.15%；

• 治疗前发作次数多、先前因不可耐受不良反应   （AEs）   而停药的药物种类多、联用药物多、女性患者是抗癫痫药物耐受性差的危险因素。  

6.新型抗癫痫药物致自杀风险

• 相关药物2期及3期随机临床对照试验数据，纳入4000例抗癫痫药物组患者及1996例对照；

• 目前没有证据显示这些新型抗癫痫药物增加了自杀风险；

• 是否有必要继续维持这类药物的自杀风险警告？

7.停药复发预测模型的验证和比较

• 温州癫痫随访数据库内212名撤药患者验证两种模型；

• 在外部验证中，Lamberink 2年模型的AUC最佳   （0.71）   ；

• Lamberink 2年模型   （P=0.121）   和MRC 1年模型   （P=0.264）   校准良好；

• 在决策曲线分析中，Lamberink 2年模型在阈值概率为30%-65%时表现良好。  

三、中国真实世界药物治疗分析 

1.全国多中心真实世界研究 

1）纳入范围：全国31省市127家三级医疗单位    

 2）纳入时间：2017年7月1日至2020年12月31日    

 3）合计纳入线上平台15,535例确诊癫痫住院患者，平均年龄34.50岁，中位年龄为30岁，男性占比59.11%，86.92%患者为汉族。    

 4）抗癫痫药物规律服用率：    

• 在明确诊断3月以上患者中，近3月规律服用1中以上抗癫痫药物的患者占比72.01%；各类常用抗癫痫药物的曾用药人次与近3个月规律服药人次之比，即保留率，均小于75%

  5）抗癫痫药物严重不良事件率    

• 近3年，药物严重不良反应继续下降，已由4.44%下降至1.28%

2.丙戊酸钠单药治疗失败后添加药物治疗疗效比较

• 回顾性纳入2009-2019年于四川大学华西医院随访的2656例VPA首药失败后的癫痫患者，根据患者发作类型分为局灶起源   （N=1144）   、全面起源   （N=1093）   、未知起源   （N=419）   三组。

• 添加药物种类包括：左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、卡马西平。

• 局灶起源组，VPA+OXC组总有效率高于其他组，但和VPA+LTG组比较差异无统计学意义；全面起源组，VPA+LTG组总有效率高于其他四组且有统计学意义；未知起源组，VPA+LEV组总有效率高于其他四组，但组间比较无明显统计学意义。

3.中国女性癫痫患者孕期用药数量变化

• 来自华西妊娠登记中心1742名患者孕期用药及发作情况；

• 我国孕期未用药者占比逐年减少，现与澳洲妊娠登记中心相当   （9.8%VS. 7.9%）   ；

• 单药治疗比例逐年上升，2020年单药治疗比例为52.3%。

4.中国女性癫痫患者孕期单药治疗种类变化

• 使用CBZ、VPA、TPM的比例逐年下降，其中VPA、CBZ两者下降最明显；2020年孕期VPA，CBZ单药治疗比例分别为7.1%和8.5%；

• 使用LEV、LTG、OXC的比例逐年增加，其中LEV增加趋势最明显，2020年LEV单药治疗比例46.8%。

5.中国女性癫痫患者孕期癫痫控制情况

• 孕期存在惊厥性癫痫发作的女性患者比例逐渐降低   （2013年52.07%vs. 2020年30.30%）   ；无癫痫发作者占比逐年升高   （2013年24.29%vs. 2020年43.36%）   ；

• 孕期非惊厥性癫痫发作比例相对稳定，波动在25%上下。

总结：  

   最后，周东教授指出虽然目前新型抗癫痫药物及用药证据不断涌现；   抗癫痫发作及耐药靶点逐渐明朗，但仍需进一步推广我国药物规范化进程，发出中国声音！   本文内容整理自中华医学会第二十四次全国神经病学学术会议上周东教授的讲座——《癫痫药物治疗进展》，图片源于教授授课PPT。 

本文首发：医学界神经病学频道