冬虫夏草能抗癌？最新研究来了！已开始临床实验

冬虫夏草近几年极度受追捧，价格昂贵，300-600/克不等，相关产品介绍其含蛋白质氨基酸的游离氨基酸，其中多为人体必需氨基酸，还含有糖、维生素及钙、钾、铬、镍、锰、铁、铜、锌等元素。功效为“调节免疫系统功能、直接抗肿瘤作用”。但2018年5月，原国家食药监总局（CFDA）重申“冬虫夏草不属于保健品”。《药性考》记录其“味甘性温，秘精益气，专补命门”。既然是药物，那冬虫夏草到底有没有抗癌作用呢？

1951年德国科学家卡宁厄姆从蛹虫草中分离出来虫草素。科学家研究证实冬虫夏草的活性成分是虫草素，化学性质为3'-脱氧腺苷（3'-dA），是一种天然核苷类似物。核苷类似物被细胞内酶激活发挥作用，对于许多肿瘤治疗方案来说非常重要。但是， 3'-dA在血液中容易被腺苷脱氨酶（ADA）快速水解导致细胞摄取不足，另外需要依赖腺苷激酶（ADK）激活，因此只有极少量的活性虫草素被输送到肿瘤局部组织发挥作用。

因此，冬虫夏草的活性成分虽然可以发挥抗癌作用，但是亟需解决肿瘤局部药物浓度的问题。

近日。牛津大学与生物制药公司NuCana的研究团队合作进行研究。NuCana公司利用其专利技术ProTide，把源自喜马拉雅地区冬虫夏草中提取的虫草素经过化学修饰，开发出了一种新型抗癌药物——NUC-7738。NUC-7738可以在癌细胞内产生高水平的活性抗癌代谢物，其效力是虫草素的40倍，重要的是其可以克服关键的耐药机制，而且毒副作用较小。

这项研究以题为“The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial”的研究论文发表在著名癌症研究学术期刊 Clinical Cancer Research。

ProTide已被用于生产NUC-3373和NUC-1031等抗癌核苷类似物。ProTide主要是将保护性磷酰胺帽与核苷结合，减少其被酶水解，增加其活性成分的浓度。首先，研究团队使用ProTide技术合成了预激活或单磷酸化的3'-dA--NUC-7738。

其次，该研究比较了NUC-7738和母体化合物3'-dA的抗肿瘤效果。通过测量多种癌细胞系的平均半抑制浓度（IC50），NUC-7738显示出了更强的肿瘤抑制效果。另外，3'-dA依赖于ADA和ADK，但NUC-7738的效力大部分不受ADA或ADK抑制的影响。

为了鉴定哪些基因失活后导致对3'-dA和NUC-7738产生耐药性，研究团队使用近单倍体人类细胞系HAP1进行了插入突变筛查。

结果显示，ADK, HINT1, NUDT2, SMARCA4, UBE2G1 and CREBBP这几个基因与3'-dA产生耐药有关。接着研究团队用3种不同浓度的NUC-7738进行筛选。与3 ' -dA的筛选相比，ADK基因没有相关性，而令人惊讶的是，HINT1基因（参与嘌呤代谢）在所有三个筛选中都被强烈富集。在HAP-1细胞系敲除HINT1和单细胞来源的HINT1敲除细胞，对NUC-7738的敏感性降低，但对3 ' -dA没有影响。

研究团队进一步对NUC-7738和3 ' -dA的下游机制进行了分析，它们主要影响mRNA的表达，其中小于30%的是非编码RNA或假基因。NUC-7738和3 ' -dA处理后下调的基因主要富集在参与细胞生长信号(PI3K-AKT-MTOR, NOTCH或wnt - β - catenin信号)，细胞分裂(有丝分裂纺锤体，G2M检查点)和DNA修复(UV-response_U或DNA修复)。NUC-7738处理明显抑制NF-kB-p65的入核。接下来，研究团队进行动物实验，因为龋齿类动物血液中NUC-7738的半衰期不到2分钟，无法进行测定。实验采用比格犬确定了NUC-7738的最大非毒性剂量。

在成功的细胞和动物实验基础上，研究团队启动了NuTide：701试验，这是第一个I期剂量放大/扩大研究，在常规治疗耐药的晚期实体瘤患者中评估NUC-7738的安全性/耐受性、药代动力学和药效学。爱丁堡、纽卡斯尔和牛津3个中心参与了1期临床实验。截至2021年6月1日，已登记28名晚期癌症患者。患者对 NUC-7738 的耐受性良好，显示出令人鼓舞的抗癌活性，未报告剂量限制性毒性。

他们还对一名接受治疗的黑色素瘤患者，治疗前后的标本进行了对比。免疫组化结果结果显示，NUC-7738治疗下调HINT1和NF-κB。另外RNA测序确定了1069个2倍差异表达的基因。其中，NF-κB的入核以及依赖NF-κB的TNF-α信号通路显著下调，一些促癌靶基因和黑色素瘤相关基因的表达降低了7-40倍。值得注意的是，在白血病来源的HAP1细胞上的结果、急性单核细胞白血病来源的THP1细胞和人透明细胞肾癌的体外模型结果与患者源性黑色素瘤标本中发现的有相似，表明对NF-κB信号通路的影响可能是NUC-7738治疗的普遍特征。

这项研究表明，NUC-7738可以克服关键的癌症耐药机制，产生比虫草素更高的抗癌活性。1期临床试验显示出良好的抗癌活性和耐受性，支持NUC-7738作为一种新型癌症治疗药物进行进一步临床评估。

但是注意，服用虫草引发的副作用有皮疹、皮肤瘙痒、便秘、腹胀、减少肠蠕动、月经紊乱，长期服用可能对肾脏有害；所以，合理使用才是王道。

参考文献：

Clin Cancer Res. 2021 Sep 8;clincanres.1652.2021.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1652. Online ahead of print.The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial

ps：本文仅如实介绍最新科研进展，不构成购买或使用建议。

撰文|Ann

编辑|小耳朵