撰文 | 尹烨（哥本哈根大学博士，基因组学研究员）
来源 | 深究科学
1944 年，美国女生物学家芭芭拉 · 麦克林托克
（Barbara McClintock）
独自行走在纽约长岛的玉米田中，观察田间种植的印度彩色玉米。尽管她是首位绘制出玉米基因遗传图的科学家，一个问题仍令她百思不解：
这些玉米的籽粒和叶片颜色的遗传没有固定规律，无法用传统遗传学理论进行解释。早在1938年，麦克林托克便已有了“转座基因”(Genetic Trans- position）的设想，认为某些基因可以在染色体组中自由转移，但那时她并不清楚转座基因的调控机理。1944—1950 年，麦克林托克以玉米为研究材料来研究转座基因，发现玉米籽粒、叶片的颜色通常是由9 号染色体上控制色素形成的C基因所决定。但如果C基因附近存在Ds基因，C基因便不能合成色素；如果Ds基因从原来位置上断裂或脱落，离开C基因，C基因便又能合成色素。而Ds基因要在Ac 基因存在时才能离开原来位置，如果附近没有 Ac 基因，Ds 基因则会留在原处继续抑制 C 基因。这就是真核生物中的“Ds-Ac 调控系统”。在 Ds-Ac 调控系统中，当 Ac 基因在附近，Ds 基因便能从原来位置离开，C 基因就可以正常工作（绘图：傅坤元）麦克林托克把自己的研究成果写成《玉米易突变位点的由来与行为》（The Origin and Behavior of Mutable Loci in Maize）和《染色体结构和基因表达》（Induction of Instability at Selected Loci in Maize）两篇论文。但这两篇开创性的论文非但没受到学术界的关注，反而被斥为异端邪说，麦克林托克原本前途大好的学术生涯也因此黯淡。在一片冷眼和嘲笑中，这位女科学家一直坚持自己的理论，直到20多年后，多个科学家发现并证明了她的理论是正确的，学术界才开始重新审视她的研究成果，并惊叹于她极具前瞻性的设想和强大的内心世界。1983 年，麦克林托克终于获得了迟到30年的诺贝尔生理学或医学奖，此时她已是 81岁高龄。美国冷泉港实验室博物馆里麦克林托克的照片以及她研究的印度彩色玉米（摄影：李雯琪）转座基因又称转座子（transposon），它不光影响植物的性状，更是和人类疾病息息相关。1988年，科学家首次证实，转座子插入人体凝血因子基因后可以阻碍该基因的表达，从而导致血友病。而在2019年，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究者发现，转座子广泛存在于各种肿瘤中，甚至87%的肺鳞状细胞癌都含有转座子，这些转座子可以激活癌症相关基因的表达，促进肿瘤的生长。如果能抑制这些致病转座子的插入，便能控制疾病的发生。然而，转座子虽是引起多种疾病的罪魁祸首，但如果能让转座子插入某些致病基因，抑制这些基因的表达，便能让患者康复，这样的基因疗法也不失为治疗遗传病的好办法。玉米并非第一种“荣获”诺贝尔奖的植物。1928 年，匈牙利生化学家阿尔伯特· 圣捷尔吉（Albert Szent-Gyorgyi）在研究生物中的氧化还原反应时，从植物汁液和肾上腺皮质中成功地分离出一种化合物。这种化合物有很强的还原能力，又有卓越的抗坏血效果，因此被命名为抗坏血酸，此外它还有另一个身份——让欧洲医生苦寻数百年的维生素 C。在大航海时代，舰队在海上航行时往往长达数月没有补给，饮食也不如在陆地上丰富，只能靠干粮和捕来的海鱼果腹。许多海员都在航海中得了坏血病，全身关节疼痛，身上出现多处紫斑（皮下出血），牙龈肿痛，牙齿脱落，严重者甚至会死亡。这种疾病成为远航舰队的 头号死神，甚至曾在一次航海中夺走1000多人的性命。直到1602年，这一状况才出现了转机。一支西班牙舰队路过墨西哥沿岸，海员们上岸补充给养时，发现当地产的仙人掌果美味可口，更神奇的是患有坏血病的海员吃了这种水果后病情好转。在剩下的航程中，储备在船上的仙人掌果使他们摆脱了坏血病的困扰。18 世纪末，英国海军军医詹姆斯 · 林德（ James Lind）发现，让海员食用柑橘柠檬能防治坏血病，并将此发现写入《论坏血 病》与《保护海员健康的最有效的方法》等论文中。此后，虽然人们知道了食用新鲜蔬菜水果可以防治坏血病，但没人知道是蔬果中的何种物质在起作用。而圣捷尔吉提纯的抗坏血酸，正是这种防治坏血病的关键物质。1932 年，美国科学家发现抗坏血酸是维生素的一种，将其命名为维生素 C。在提纯了维生素C后，圣捷尔吉一直在寻找富含维生素C又价钱便宜的原材料，以便进行高效的提取。圣捷尔吉的祖国匈牙利正是欧洲为数不多的爱吃辣椒的国家之一，国内的辣椒种植量远超欧洲其他国家。前文提到，辣椒中维生素C含量极高，每百克辣椒中含有110毫克维生素 C，含量是茄子的25倍，圣捷尔吉买了大量辣椒，从中提取了数公斤的维生素C。1937年，圣捷尔吉因为对维生素 C 和延胡索酸的研究获得了诺贝尔生理学或医学奖。而同年的诺贝尔化学奖则由英国化学家沃尔特· 霍沃斯（Walter Haworth）获得，霍沃斯的成果之一便是首次合成了维生素C，这是第一种人工合成的维生素。虽然人工合成的维生素C 大大降低了维生素C的生产成本，使人类不必从天然植物中提取维生素C，但人类还是会记得辣椒对科学研究的贡献。20世纪40年代，加州大学伯克利分校的俄裔植物学家梅尔文 · 卡尔文（Melvin Calvin），开始研究植物光合作用的具体机理。而这也是自古以来科学家们一直在探索的问题。从一株嫩芽成长为参天大树，植物增加的重量从何而来？古希 腊哲学家亚里士多德认为，这来自植物从土壤中吸收的养分。但在1642年，比利时科学家海尔蒙特（Helmont）挑战了亚里士多德的理论，他在花盆里种了一棵柳树（Salix babylonica）幼苗，5年后这棵柳树重量增加了70多公斤，而花盆的泥土只减轻了0.1公斤，于是他认为植物的重量主要来源于吸收的水分。到了1804年，瑞士科学家索绪尔（Nicolas Théodore de Saussure） 把植物放在可接受光照的密封玻璃罩中。一周后，他发现玻璃罩中氧气增加，二氧化碳减少，植物重量增加，这就说明植物增重不光是因为吸收了水分，也吸收了二氧化碳。而德国科学家萨克斯（J.von Sachs）则在1864年，发现光合作用能把二氧化碳和水转化为淀粉等有机物。但光合作用的具体机理如何，仍是未解之谜。同位素技术被发明后，卡尔文发现自己可以用这门新技术来研 究光合作用。他把C14同位素标记的二氧化碳通入培养植物的容器中，分别在不同的时间将植物取出用乙醇煮沸，终止植物的生理反应，然后通过放射自显影技术观察C14出现在何种化合物中，从而判断二氧化碳在植物体内每一步反应分别生成了何种物质。卡尔文选择的实验植物，便是一种名叫小球藻（Chlorella）的单细胞藻类。这种藻类不但生长迅速，而且光合作用效率极高，又没有根茎叶等复杂结构，极容易处理，是非常理想的实验材料。以小球藻为实验材料，卡尔文发现了植物体内将二氧化碳转化为糖类的光合碳循环步骤，这就是著名的卡尔文循环（Calvin cycle）。1961年，卡尔文凭此发现获得了诺贝尔化学奖。小球藻因为含有丰富的蛋白质、维生素、虾青素、叶绿素等营养 物质，所以常被用作食品和饲料；又因其生长速度快，光合效率高，又能产生脂类，也可用作生物燃料。近来市场上不断涌现出各种小球藻制成的保健品或者功能食品，号称有减肥、排毒、提高免疫力、 抗癌、防三高的功效，价格也不便宜。其实，小球藻非常廉价，常被用作饲料，花大价钱买小球藻保健品实在不划算，再说一些微商卖的小球藻保健品属于“三无”产品，食品质量没有保障，顾客吃后腹痛难受，实在是得不偿失。早在2000多年前，古埃及人、古希腊人和中国古人就发现了服食柳树的叶子和树皮可以止痛。但在此后的2 000年里，各国医生虽然一直用柳树叶、柳树皮及其制剂给病人缓解疼痛，但无人知晓其中的有效成分。直到1828年，法国药剂师亨利 · 勒鲁克斯（Henri Leroux）和意大利化学家约瑟夫· 布希纳（Joseph Buchner）首次从柳树皮中提炼出黄色晶体物质，将其命名为水杨苷（salicin）。水杨苷水解后生成葡萄糖和水杨酸（salicylic acid），水杨酸正是柳树中起止痛作用的有效成分。1838 年，意大利化学家拉菲里· 皮利亚（RaffaelePiria）通过水解水杨苷得到了水杨酸，将其用于止痛退热。1852年，法国化学家查理斯· 戈哈特（Charles Gerhart）首次发现了水杨酸分子的结构，并通过化学方法合成水杨酸，水杨酸也成了第一种人工合成的药物。但药用的水杨酸存在着稳定性差、副作用强等缺点。1897年，就职于德国拜耳（Bayer）公司的青年化学家费利克斯 · 霍夫曼（Felix Hoffman）因其父亲患有类风湿性关节炎，需要经常服药止痛， 决心为父亲研发一种效果稳定、副作用小的止痛药，他给水杨酸添加了一个乙酰基团，制造出临床效果更好的乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）。乙酰水杨酸在注册专利时被命名为阿司匹林（Aspirin）。除了止痛，医学研究者还在积极发掘阿司匹林的其他用途。1971 年，英国医学家约翰 · 范恩（John Vane）发现了阿司匹林止痛作用的机理，它还能阻止血小板凝聚、预防血栓，有保护心血管的作用，研究成果发表在《自然》杂志上。1982 年，范恩因为对阿司匹林的研究获得诺贝尔生理学或医学奖，并被授予英国爵士头衔。此后，阿司匹林的其他药用价值被医学界源源不断地发掘出来：
预防阿尔茨海默病，治疗先兆子痫，抑制肿瘤的发生，延缓衰老，抗抑郁等。“古歌旧曲君休听，听取新翻杨柳枝。”阿司匹林作为止痛药已有百年历史，近年来更是因为在肿瘤、心血管疾病等方面的新应用而广受关注，成为热门研究药物。而阿司匹林的最早雏形——柳树皮、柳树叶，也许同样有着更多的神奇药效，等着人类去发现。2015 年，中国科学家屠呦呦因为对青蒿素（Artemisinin） 的研究被授予诺贝尔生理学或医学奖。其实早在 2011 年，她已凭此发现获得拉斯克临床医学奖，当时就有人预言，她获得诺贝尔奖只是早晚的事。在温暖湿润、蚊虫横行的地区，疟疾一直是当地人的噩梦。这种 由蚊子传播疟原虫（Plasmodium）造成的恶疾，使患者发冷、发热、贫血、脾肿大，严重时还会引发一系列综合征，使人昏迷甚至死亡。疟疾流行地区的地中海贫血症和镰刀型贫血症发病率往往比其他地区 的更高，因为这两种疾病的患者不易被疟原虫寄生，更容易在疟疾的 威胁下存活。这种杀敌一千自损八百的演化策略实属无奈之举，并非对抗疟疾的良策。比较有效的方法是药物治疗。第一种被提纯的疟疾特效药物是奎宁（quinine），这种物质提取自金鸡纳树（Cinchona ledgeriana）的树皮。美洲的印第安人自古以来一直用金鸡纳树皮治疗疟疾，17 世纪的西班牙殖民者在美洲发现了这种树皮的功效，将其视为灵丹妙药广为推广， 欧洲传教士甚至把它带到中国，治愈了康熙皇帝的疟疾。1820 年， 法国医学家从金鸡纳树皮中提纯了奎宁，使疟疾的治疗更为方便、精准。此后，科学家们又研制了氯喹（chloroquine）等疟疾药物。然 而随着这些抗疟疾药物的长期使用，不少地区的疟原虫对这些药物产生了抗药性，以往的灵丹妙药对疟疾已经不再有效。于是在 1967 年5月23日，中国政府进行了“5 · 23 抗疟计划”，研发抗疟疾的新药。1969年，北京中药所也加入了该计划，北京中药所屠呦呦率领的研究小组从中国古籍中搜集了 2 000 多份治疗疟疾的中医古方，对这些方子提及的 200 多种中药进行重点研究。青蒿（Artemisia carvifolia）作为药用植物，在中国已有千年种植历史，古人用它治疗疟疾、中暑、皮肤瘙痒、荨麻疹、脂溢性皮炎等疾病，还物尽其用地焚烧青蒿用于驱蚊。虽然不少古籍都提到青蒿治疗疟疾有奇效，但研究小组在用青蒿提取物杀灭疟原虫时，发现青 蒿提取物的效果非常不稳定，似乎并非理想的抗疟疾药物。1971 年， 屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》中得到了灵感，书中治疗疟疾的方子是“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”，处理青蒿的方法是绞汁，而非传统的煎药。她便想到，也许青蒿中的有效成分不 耐高温，于是她改用低沸点溶剂的提取方法，得到了具有生物活 性的提取物。1972 年，研究小组成功从青蒿提取物中提纯了有效物质的结晶体，并将其命名为青蒿素。次年，屠呦呦又率领研究小组合成了更加强效、稳定的双氢青蒿素。为了防止疟原虫对新发现的青蒿素也产生抗药性，屠呦呦提出青蒿素联合疗法，将青蒿素与其他药物配合使用，可以防止和延缓抗药性。这是个非常有前瞻性的建议——多年之后，医学刊物《柳叶刀》（The Lancet）于 2005 年发表文章，指出在使用单方青蒿素的地区，疟原虫对青蒿素开始出现抗药性，世界卫生组织 也开始全面禁止使用单方青蒿素。为了解决疟原虫对青蒿素的抗药性问题，屠呦呦研究团队花了三年多的时间，于 2019 年 6 月研究出新的治疗方案：更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，并适当延长用药时间。此外，该团队还发现，青蒿素对部分红斑狼疮也有良好疗效。青蒿素的临床应用，使我国疟疾患者从 20 世纪 70 年代的 2400多万减少到目前的0，在非洲的发展中国家，含有青蒿素的抗疟疾药物救了数百万人的生命。为了高效、低成本地生产这种救命药，科学家可谓煞费苦心。2013 年，美国加州伯克利分校的杰伊·科斯林（Jay Keasling）教授和Amyris生物公司合作，培养出能生产青蒿酸的新型酵母，其生产的青蒿酸能被光化学催化为青蒿素，每升酵母培养基产生的青蒿素高达 25 克。这种生产青蒿素的方法，效率、成本都优于传统的植物提取、人工合成等方法。屠呦呦并不满足于以往成绩，她认为从中药中提取的有效成分可用于治疗阿尔茨海默病、动脉粥样硬化等疾病，造福全世界人民。说不定在将来的诺奖成果上，还会再次出现中药的身影。注：本文整理自《生命密码2：人人都关心的基因科普》尹烨著尹烨，《生命密码》系列作者，华大基因CEO，哥本哈根大学博士，基因组学研究员。大学毕业后加入华大基因，曾主持、参与近百个国际基因组合作项目，是“非典”和“新冠”科研攻关主要参与者，在《自然》等国际知名学术期刊发表60余篇论文（含合著）。题图来自South China Morning Post
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