【衡道丨专题】2021CSCO学术年会病理热点——王坚教授：GIST病理规范化检测

王坚教授从胃肠间质瘤诊疗现状及机遇、规范化胃肠间质瘤病理诊断原则及分子检测在GIST精准诊疗中的价值三个方面进行了讲解。

 一、胃肠间质瘤的诊疗现状及机遇

胃肠间质瘤以往采用传统分线治疗，分线治疗临床获益有限，基因指导精准治疗为临床带来新的选择。

中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识从2008年开始到现在经历了13年，不断更新，共做了四版共识，在2020年撰写了CSCO胃肠道诊疗指南，同时也发表了小GIST专家共识，2021年新的共识也即将发布。不论是CSCO、NCCN和ESMO指南一致推荐GIST患者进行基因突变检测。

如果考虑TKI治疗，强烈推荐检测KIT与PDGFRA突变，突变类型与患者对TKI的反应相关，同时分子检测对于疑难病例的诊断也很有帮助。

中国GIST患者由于条件限制，分子检测率低。很多公立单位虽然可以做出GIST的病理诊断，但是还没有条件进行分子检测，不少病例送到第三方检测机构。基于精准治疗模式，病理诊断需要提高分子检测规范化。

 二、规范化胃肠间质瘤病理诊断原则

2021年CSCO指南推荐GIST病理学规范化诊断的内容和级别，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。对拟行靶向治疗及继发耐药的病例，Ⅰ级推荐进行分子检测。Ⅱ级推荐是CD34标记、低危GIST分子检测和野生型NGS检测以及WHO预后分组/AFIP风险评估，供临床医生综合参考治疗。有文献报道PDGFRA免疫组化阳性预示PDGFRA基因突变，因此Ⅲ级推荐中有PDGFRA 免疫组化这一项，但最终诊断仍需分子检测。王坚教授希望各单位能够留取新鲜组织，为今后分子检测和药物敏感性等检测提供帮助。

规范化标本处理是病理诊断成功的基础，各类标本应在离体后30分钟内固定是关键因素，这就需要手术医生帮我们把这项工作做好，这对后续分子检测和免疫组化都很重要，使结果更加可信。

CSCO指南推荐GIST病理诊断需要联合多种免疫组化标记物。经典型GIST必做的有CD117、DOG-1，对于发生于胃的GIST，尤其是青年女性和儿童患者，要加做SDHB，常规加做Ki-67。在Ⅲ级推荐当中，可以加做CD34，如果是胃的真正的SDH缺陷型的GIST，还可以加做SDHA。另外一些抗体对少见的GIST有提示意义，比如NF1相关的GIST，如果有条件，可以做Neurofibromin，BRAF突变型GIST可以用BRAF抗体。经典型GIST有条件可以做PDGFRA，尤其是上皮样的肿瘤，提示可能有PDGFRA突变。在具体情况下，再加用其他辅助鉴别诊断的抗体。

总之，联合使用CD117和DOG1是GIST诊断的金标准，在临床工作中，穿刺活检标本越来越多，在组织样本不足的情况下，考虑GIST时，首先要做CD117和DOG1，同时留足样本进行分子检测以提供临床精准治疗的信息。

 三、分子检测在GIST诊疗中的价值

分子检测首先可以辅助诊断GIST，为疑难病例和野生型GIST的诊断提供依据；其次可以指导用药，进行靶向药物筛选、剂量调整，明确耐药分子机制；另外也有助于预后判断，进行复发转移风险评估，制定治疗及随访计划。

CSCO指南Ⅰ级推荐靶向治疗或继发耐药GIST患者进行分子检测，Ⅱ级推荐中一代测序检测为野生型GIST，有条件可以行NGS检测，分析具体是哪种类型。CSCO指南Ⅰ级推荐GIST患者检测KIT/PDGFRA基因。常用的有KIT 9、11、13、17，PDGFRA 12、14、18，可以覆盖大部分患者，对于耐药性GIST增加KIT 14、18。

GIST患者不同基因突变，临床治疗方案不同。如果是KIT 9号外显子突变，格列卫需加量，如果是PDGFRA 18号外显子突变，采用阿伐替尼治疗，如果是KIT/PDGFRA无突变，需注意是野生型，这就是为什么要在治疗前要进行分子检测。

我国一项对于GIST耐药患者机制的研究中，通过NGS检测探索了伊马替尼耐药的中国GIST患者的突变特征，结果显示：KIT 13、17是占比较高的耐药突变。PDGFRA 18突变也是耐药机制之一。因此耐药后进行分子检测，可以明确伊马替尼分子耐药机制，为后续治疗提供参考。

GIST中KIT、PDGFRA基因突变类型与预后的相关性如下图所示，总的来说KIT9突变较其他基因突变或KIT/PDGFRA/BRAF阴性病例的更具有侵袭性。

对于不可手术切除的GIST患者，NGS（ctDNA）是有效的分子检测替代手段。NGS结合ctDNA液态活检在晚期GIST患者中，尤其是肿瘤>10cm或者Ki-67表达>5%的患者，具有非常高的灵敏度和组织匹配度。

王坚教授提出，诊断和分子检测的规范需要临床和病理的深入合作，各个专业的医生在一起，通过MDT模式为GIST患者提供更精确的诊疗方案，提高患者的生存率。

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