伊匹单抗Yervoy(ipilimumab)用途和用法

伊匹单抗Yervoy(ipilimumab)用途

黑色素瘤

YERVOY 作为单一疗法适用于治疗成人和 12 岁及以上青少年的晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤。

YERVOY 与 nivolumab 联合用于治疗成人晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤。

相对于纳武单抗单药治疗，仅在肿瘤 PD-L1 表达低的患者中建立了纳武单抗与易普利姆玛组合的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的增加。

肾细胞癌 (RCC)

YERVOY 与 nivolumab 联用适用于中/低危晚期肾细胞癌成年患者的一线治疗。

非小细胞肺癌 (NSCLC)

YERVOY 联合纳武单抗和 2 个周期的铂类化疗适用于肿瘤没有敏感 EGFR 突变或 ALK 易位的成人转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

恶性胸膜间皮瘤 (MPM)

YERVOY 与 nivolumab 联合适用于不可切除的恶性胸膜间皮瘤成年患者的一线治疗。

错配修复缺陷 (dMMR) 或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 结直肠癌 (CRC)

YERVOY 与 nivolumab 联合用于治疗既往基于氟嘧啶的联合化疗后错配修复缺陷或微卫星不稳定性高转移性结直肠癌的成年患者

剂量学和给药方法

治疗必须由在癌症治疗方面经验丰富的专科医生发起和监督。

剂量学

1.YERVOY 作为单一疗法

黑色素瘤

12 岁及以上的成人和青少年

YERVOY 的推荐诱导方案是每 3 周在 90 分钟内静脉内给药 3 mg/kg，共 4 次给药。无论新病灶的出现或现有病灶的生长如何，患者都应在耐受的情况下接受整个诱导方案（4 剂）。只有在完成诱导治疗后才能对肿瘤反应进行评估。

2.YERVOY 联合纳武单抗

黑色素瘤

推荐剂量为 3 mg/kg ipilimumab 联合 1 mg/kg nivolumab，前 4 个剂量每 3 周静脉给药一次。然后是第二阶段，其中每 2 周 240 毫克或每 4 周 480 毫克静脉内给予纳武单抗单药治疗，如表 1 所示。

• 如果每 2 周使用 240 毫克，则在最后一剂纳武单抗和易普利姆玛联合用药后 3 周；或者

• 如果每 4 周使用 480 mg，则在最后一剂纳武单抗和易普利姆玛联合用药后 6 周。

表 1： ipilimumab 联合纳武单抗静脉给药的推荐剂量和输注时间

组合阶段，每 3 周一次，共 4 个给药周期

单药治疗阶段

纳武单抗1 毫克/公斤超过 30 分钟240 毫克每 2 周超过 30 分钟或

480 毫克每 4 周超过 60 分钟

伊匹单抗3 mg/kg 超过 90 分钟

——

肾细胞癌和 dMMR 或 MSI-H 结直肠癌

推荐剂量为 1 mg/kg ipilimumab 联合 3 mg/kg nivolumab，每 3 周静脉给药一次，前 4 次给药。然后是第二阶段，其中每 2 周 240 毫克或每 4 周 480 毫克静脉内给予纳武单抗单药治疗（仅 RCC），如表 2 所示。 对于单药治疗阶段，纳武单抗的第一剂应该被管理；

• 如果每 2 周使用 240 mg，则在最后一剂易普利姆玛和纳武单抗联合用药后 3 周；或者

• 如果每 4 周使用 480 毫克（仅 RCC），则在最后一剂易普利姆玛和纳武单抗的联合用药后 6 周。

表 2： 对于 RCC 和 dMMR 或 MSI-H CRC，ipilimumab 联合纳武单抗静脉给药的推荐剂量和输注时间

组合阶段，每 3 周一次，共 4 个给药周期

单药治疗阶段

纳武单抗3 毫克/公斤超过 30 分钟240 毫克每 2 周超过 30 分钟或

480 毫克每 4 周超过 60 分钟（仅 RCC）

伊匹单抗1 毫克/公斤超过 30 分钟

——

恶性胸膜间皮瘤

推荐剂量为 1 mg/kg ipilimumab 每 6 周静脉给药 30 分钟，联合 360 mg nivolumab 每 3 周静脉给药 30 分钟。在没有疾病进展的患者中，治疗持续长达 24 个月。

3.YERVOY 联合纳武单抗和化疗

非小细胞肺癌

推荐剂量为每 6 周 30 分钟静脉内给药 1 mg/kg 易普利姆玛与每 3 周 30 分钟静脉内给药 360 mg nivolumab 和每 3 周一次铂类化疗联合给药。完成 2 个化疗周期后，继续使用每 6 周 1 毫克/千克伊匹单抗联合每 3 周静脉注射 360 毫克纳武单抗的治疗。推荐治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性或在无疾病进展的患者中长达 24 个月。

治疗时间

只要观察到临床获益或直到患者不再耐受治疗，就应继续使用 YERVOY 与纳武单抗联合治疗。（如果为适应症指定了最长治疗持续时间）。

已观察到非典型反应（即，最初几个月内肿瘤大小短暂增加或出现小的新病灶，随后肿瘤缩小）。对于具有疾病进展的初步证据的临床稳定患者，建议继续使用 YERVOY 联合纳武单抗进行治疗，直至确认疾病进展。

应在基线和每次服用 YERVOY 之前评估肝功能测试 (LFT) 和甲状腺功能测试。此外，在使用 YERVOY 治疗期间必须评估免疫相关不良反应的任何体征或症状，包括腹泻和结肠炎。

12岁以下的儿童

伊匹单抗在 12 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。

永久停止治疗或扣留剂量的情况：

免疫相关不良反应的管理可能需要暂停剂量或永久停止 YERVOY 治疗和全身大剂量皮质类固醇的制度。在某些情况下，可以考虑加用其他免疫抑制疗法。

不建议增加或减少剂量。根据个人的安全性和耐受性，可能需要延迟给药或停药。

表 3A 和 3B 中描述了永久停药或扣留剂量的指南，YERVOY 作为单药治疗，表 3C 中描述了 YERVOY 联合纳武单抗或联合治疗后第二阶段治疗（纳武单抗单药治疗）的给药。

表 3A 何时永久停止 YERVOY 作为单一疗法

有下列不良反应的患者永久停用 YERVOY。如果证明或怀疑与免疫相关，这些不良反应的管理也可能需要全身大剂量皮质类固醇治疗。

严重或危及生命的不良反应

NCI-CTCAE V4级一

胃肠道：

严重症状（腹痛、严重腹泻或大便次数明显变化、便血、胃肠道出血、胃肠道穿孔）

3 或 4 级腹泻或结肠炎

肝脏：

天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 或总胆红素严重升高或出现肝毒性症状

AST、ALT 或总胆红素 3 或 4 级升高

皮肤：

危及生命的皮疹（包括 Stevens-Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解症）或严重的广泛瘙痒影响日常生活活动或需要医疗干预

4 级皮疹或 3 级瘙痒

神经系统：

新发或恶化的严重运动或感觉神经病

3 或 4 级运动或感觉神经病

其他器官系统b :

（如肾炎、肺炎、胰腺炎、非感染性心肌炎）

≥ 3 级免疫相关反应c

≥ 2 级免疫相关眼部疾病对局部免疫抑制治疗无反应

a毒性等级符合美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准。4.0 版（NCI-CTCAE v4）。

b任何其他已证实或怀疑与免疫相关的不良反应应根据 CTCAE 进行分级。是否终止 YERVOY 的决定应基于严重程度。

c用激素替代疗法控制的严重（3 级或 4 级）内分泌病患者可能会继续接受治疗。

表 3B 何时停用 YERVOY 作为单药治疗的剂量

在有以下免疫相关不良反应的患者中不给YERVOY 剂量a。

轻度至中度免疫相关不良反应

行动

胃肠道：

中度腹泻或结肠炎，无法通过医疗控制或持续（5-7 天）或复发

1. 暂停给药直到不良反应消退到 1 级或 0 级（或返回到基线）。

2. 如果解决，恢复治疗。d

3. 如果没有消退，继续停药直至消退，然后恢复治疗。d

4. 如果没有出现分辨率为 1 级或 0 级或返回基线，则终止 YERVOY。

肝脏：

AST、ALT 或总胆红素 2 级升高

皮肤：

中度至重度（3 级）b皮疹或（2 级）广泛/剧烈瘙痒，无论病因如何

内分泌：

内分泌腺的严重不良反应，如垂体炎和甲状腺炎，激素替代疗法或大剂量免疫抑制疗法不能充分控制

神经学：

中度（2 级）b原因不明的运动神经病、肌无力或感觉神经病（持续 4 天以上）

其他中度不良反应c

a不建议减少 YERVOY 的剂量。

b毒性等级符合美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准。4.0 版（NCI-CTCAE v4）。

c任何其他被认为与免疫相关的器官系统不良反应应根据 CTCAE 进行分级。是否扣留剂量的决定应基于严重程度。

d直至所有 4 剂给药或第一次给药后 16 周，以较早发生者为准。

表 3C：YERVOY 与纳武单抗联合治疗或联合治疗后第二阶段治疗（纳武单抗单药治疗）的推荐治疗修改

免疫相关不良反应严重性治疗修改

免疫相关性肺炎2级肺炎扣留剂量直至症状消退、影像学异常改善且皮质类固醇治疗完成

3 级或 4 级肺炎永久停止治疗

免疫相关性结肠炎2 级腹泻或结肠炎扣留剂量，直到症状消退和皮质类固醇治疗（如果需要）完成

3 或 4 级腹泻或结肠炎永久停止治疗

免疫相关肝炎天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 或总胆红素 2 级升高扣留剂量直到实验室值恢复到基线和皮质类固醇的管理，如果需要，完成

AST、ALT 或总胆红素 3 或 4 级升高永久停止治疗

免疫相关性肾炎和肾功能不全2 级或 3 级肌酐升高扣留剂量直到肌酐恢复到基线和皮质类固醇的管理完成

4 级肌酐升高永久停止治疗

免疫相关内分泌疾病有症状的 2 级或 3 级甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎、

2级肾上腺功能不全

3级糖尿病

扣留剂量，直到症状消退和皮质类固醇治疗（如果急性炎症症状需要）完成。治疗应在激素替代疗法的存在下持续一个只要没有症状存在

4级甲状腺功能减退症

4级甲亢

4级垂体炎

3 或 4 级肾上腺功能不全

4级糖尿病

永久停止治疗

免疫相关皮肤不良反应3级皮疹扣留剂量直到症状消退和皮质类固醇治疗完成

4级皮疹永久停止治疗

Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 或中毒性表皮坏死松解症 (TEN)永久停止治疗

免疫相关性心肌炎2级心肌炎扣留剂量直至症状消退和皮质类固醇治疗完成b

3 或 4 级心肌炎永久停止治疗

其他免疫相关不良反应3 级（第一次出现）扣留剂量

4 级或经常性 3 级；尽管治疗调整仍持续 2 或 3 级；无法将皮质类固醇剂量减少至每天 10 毫克泼尼松或等效物永久停止治疗

注意：毒性等级符合美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI-CTCAE v4)。

在既往患有免疫相关性心肌炎的患者中重新启动伊匹单抗联合纳武单抗治疗的安全性尚不清楚。

YERVOY 与 nivolumab 联用应永久停用的情况：

• 4 级或复发性 3 级不良反应；

• 尽管进行了管理，仍持续存在 2 级或 3 级不良反应。

当 YERVOY 与 nivolumab 联合给药时，如果停用任何一种药物，也应停用另一种药物。如果在延迟后恢复给药，则可以根据个体患者的评估恢复联合治疗或纳武单抗单药治疗。

特殊人群

儿科人群

YERVOY 在 12 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。可用的数据非常有限。YERVOY 不应用于 12 岁以下的儿童。

老人

老年（≥ 65 岁）和年轻患者（< 65 岁）之间未报告安全性或有效性的总体差异。来自 75 岁或以上的一线 RCC 患者的数据太有限，无法对这一人群得出结论。在该人群中不需要进行特定的剂量调整。

肾功能不全

尚未在肾功能不全患者中研究 YERVOY 的安全性和有效性。根据群体药代动力学结果，轻度至中度肾功能不全患者无需特殊剂量调整。

肝功能损害

尚未在肝功能损害患者中研究 YERVOY 的安全性和有效性。根据群体药代动力学结果，轻度肝受损患者无需特殊剂量调整。在基线时转氨酶水平 ≥ 5 x ULN 或胆红素水平 > 3 x ULN 的患者中必须谨慎使用 YERVOY。

给药方法

YERVOY 用于静脉注射。建议的输注时间为 30 或 90 分钟，具体取决于剂量。

YERVOY 无需稀释即可用于静脉内给药，也可以在注射用氯化钠 9 mg/ml (0.9%) 溶液或注射用葡萄糖 50 mg/ml (5%) 溶液中稀释至 1 至 4 mg/ml 的浓度。

YERVOY 不得作为静脉推注或推注给药。

当与纳武单抗联合给药或与纳武单抗和化疗联合给药时，应首先给予纳武单抗，然后是 YERVOY，然后在同一天进行化疗。每次输液使用单独的输液袋和过滤器。