​父母每长寿十年，后代感染新冠风险降低近七成?

随着年龄增长，众多疾病的风险也随之增加，对于新冠也不例外。早在疫情爆发早期，人们就意识到老年人有着更高的新冠风险1。例如在意大利，88% 的新冠感染者的年龄在 40 岁以上。此外，相比于年轻人，老年感染者也有更高的概率发展为重症，甚至导致死亡。

衰老由两层含义复合而成。「衰」，形消也。与「盛」相对，描述的是生理功能的衰退。「老」，年高也。描述的是单纯的客观年龄增长。此前的流行病学数据已然指出年龄与新冠风险具有极高的相关性，那么衰老速度是否也和新冠风险相关呢？换句话说，那些由于遗传或环境因素，衰老较慢的「老而不衰」者，是否相较于同龄人有着更低的新冠风险？而已知的抗衰老疗法是否能用于新冠的预防？

近日，一项来自哈佛大学医学院 Vadim Gladyshev 实验室与中山大学沈侠教授团队的合作研究或为这些问题提供了解答2。该研究指出，由于遗传或环境因素衰老速度更慢的人感染新冠以及发展为重症的风险将显著降低，并且暗示了新兴抗衰老疗法用于预防新冠的可能性。

为了确定衰老对新冠风险的因果效应，研究者首先使用了孟德尔随机化法，一种无需进行临床试验，只需利用性状与遗传之间的相关关系，进行因果推断的方法。利用来自人群的全基因组关联分析数据，研究人员分析了寿命、极端长寿、健康寿命等四种等衰老相关性状对八种新冠风险指标的影响。数据表明，与长寿相关的遗传突变往往能够降低新冠病毒感染的风险。

此外令人惊讶的是，总体而言，这些衰老相关的性状对新冠风险有着相当大的效应：个体的遗传学寿命（即等效于父母寿命）每增加十年，其新冠感染风险相较于同龄人将下降 69%；其感染新冠后重症住院的风险也将下降 54%。

与长寿相关的遗传突变也倾向于降低新冠的感染风险（上）和重症风险（下）

研究人员认为，长寿对新冠风险的遗传效应可能是由于携带长寿突变的个体具有更慢的衰老速度。为了验证这一假说，研究者分析了来自英国生物样本库（UK Biobank）的四十余万名参与者的血样数据，并计算了多种生物学衰老指标，包括表型年龄（Phenotypic Age）、动态器官状态指数（DOSI）、以及运动量。研究者发现那些衰老加速的人，在疫情爆发后更容易感染新冠，并且因此死亡。此外，更高的运动量与低的新冠风险相关。数据显示，每日每多走一千步，未来的新冠风险将下降 5% 。

英国生物样本库数据显示，加速衰老的表型年龄（Phenotypic Age，左）和动态器官状态指数（DOSI，中）增大了个体的新冠感染和重症风险；而更多的日运动量（右）降低了新冠感染风险

这一结果的主要意义是发现了在遗传和表型层面上的证据都支持衰老导致了新冠风险的增加。这意味着使用靶向这些机制的抗衰老疗法可能可以作为除了疫苗外预防新冠的临床手段。

研究者应可钧说，“目前已经有多种抗衰老药物被用于新冠的临床试验中，包括二甲双胍、雷帕霉素等。我们的发现为这些研究提供了进一步的理论支持。在获得更多的动物实验和临床数据的支持后，这些治疗方案可能作为中老年人群预防新冠的另一重手段。”

在遗传和表型证据的支持下，抗衰老疗法可能用于在中老年人中预防新冠。

为了进一步理解衰老对新冠风险的遗传机制，研究者整合了寿命与新冠风险的全基因组关联分析数据，进行了双变量基因组扫描。结果显示，遗传信号富集于 NOTCH 家族、免疫系统发育、以及细胞衰老等相关通路。进一步的孟德尔随机化法分析显示，血液中的 Notch1 和 Notch2 基因表达上升可能导致新冠风险增加。有趣的是，对七千余人的血液基因表达分析显示，Notch2 基因表达水平随着衰老增加。这一结果可能揭示衰老增加新冠风险的机制之一。

随后，研究者分析了近四百种免疫细胞相关表型对衰老与新冠风险的影响。不出意外，免疫细胞表型对寿命和新冠风险的作用之间有着显著的负相关关系：能够延长寿命的免疫细胞表型往往倾向于降低新冠的感染与重症风险，反之亦然。在众多表型之中，效应最为显著的是 B 细胞表面的 CD19 蛋白水平。CD19 蛋白是一种重要的 B 细胞标记，在应对感染的体液免疫中起到了关键的作用。遗传学分析显示，B 细胞上带有更高水平的 CD19 蛋白能够延长寿命并且减少新冠感染和重症的风险。

近四百种免疫细胞相关表型对衰老（横坐标）与新冠风险（纵坐标）的影响，包括新冠感染风险（左）和重症风险（右）

研究人员进一步分析了临床血样数据，与遗传分析结果一致，新冠感染者和新冠重症患者血样中的 B 细胞表面有着更低的 CD19 水平。这暗示了低的 B 细胞 CD19 水平可能促进了衰老，并同时增大了新冠风险。

相比于健康人（左），新冠感染者和新冠重症患者（中）血样中的 B 细胞表面有着更低的 CD19 水平

总体而言，上述的免疫机制可能同时在人类寿命和新冠风险上发挥作用。这些遗传和代谢标记可以用于筛选出高风险的人群，进行疾病的加强预防。然而，其具体的生物学机制还需要进一步的研究。

研究者应可钧最后表示，新冠并不是个例，衰老是绝大部分疾病的最大风险因素。总体而言，相比于致力于分别预防每种疾病，靶向衰老本身可能是个更佳的策略。

参考文献：

1.Santesmasses, D. et al. COVID-19 is an emergent disease of aging. Aging Cell 19, e13230 (2020).

2.Ying, K. et al. Genetic and phenotypic analysis of the causal relationship between aging and COVID-19. Commun. Med. 1, 35 (2021).