导读
迄今为止，通过饮食干预对肥胖人群的治疗已取得了巨大的进展。在过去的十年中，低碳水化合物饮食（LCD）在临床试验中得到了广泛的应用，但其具体机制尚不明确，并且功效存在争议。肠道微生物组已被证实能够促进能量吸收。在本研究中，我们提出在肠道微生物组有助于LCD下的减肥效果。为了验证这一假设，我们选择肥胖或超受试者随机分配到能量摄入不限的正常饮食组（ND）或LCD组，持续时间为12周。采用配对取样的方法，检测试验初始和结束阶段受试者的肠道微生物组。结果发现，在LCD干预12周后，产丁酸盐细菌（Porphyromonadaceae Parabacteroides和Ruminococcaceae Oscillospira）的相对丰度显著增加。此外，在LCD组中，初始肠道微生物Bacteroidaceae Bacteroides相对丰度较高的受试者对LCD干预表现出更好的响应，并取得了更有效的减肥效果。采用基于人工神经网络（ANN）的预测模型预测LCD干预后的减肥效果远远好于一般线性模型。因此，肠道微生物组是一个积极的减肥效果预测因子，有预测短期LCD干预后减肥效果的潜力。肠道微生物组可能有助于指导短期LCD干预的临床应用，并制定有效的减肥策略。
原名：Gut Microbiota Serves a Predictable Outcome of Short-Term Low-Carbohydrate Diet (LCD) Intervention for Patients with Obesity
译名：肠道菌群参与超重/肥胖患者短期低碳水化合物饮食(LCD)减重治疗的研究
期刊：Microbiology Spectrum
IF：7.171
发表时间：2021.9.15
通讯作者：谢黎炜＆陈宏＆孙嘉
通讯作者单位：广东省科学院微生物研究所；南方医科大学珠江医院
为了评估LCD干预对减肥效果的影响，并探索与减肥效果相关的潜在生物标志物。本研究共招募了51名符合条件的超重或肥胖受试者。他们的BMI和年龄分别为26.2~40.94 kg m-2和21~59岁。整个减肥试验分为两个阶段（第一阶段，初始阶段；第二阶段，结束阶段），整个研究的概述如图1A所示。51名受试者被随机分为两组（正常饮食组，n = 25和LCD饮食组，n = 26）。初始阶段受试者的临床指标见表1。初始阶段受试者的基本信息（包括年龄、腰围、内脏脂肪面积（VFA）），ND和LCD组之间没有显著差异（依次为35.80 ± 8.27和36.58 ± 8.70岁，90.98 ± 8.22和94.28 ± 9.69 cm，104.90 ± 25.98和122.00 ± 37.60 cm2）。此外，两组间的糖代谢、脂代谢、肝肾功能均无显著差异。然而，在初始阶段，LCD组的平均BMI、腰臀比（WHR）和体脂比（BFR）高于ND组（BMI, 28.61 ± 2.04和30.44 ± 3.38 kg m−2；WHR: 0.87 ± 0.05和0.90 ± 0.05；BFR，3.18 ± 4.16%和36.53 ± 5.10 %）。减肥试验持续了12周，其中ND和LCD干预没有能量摄入的限制。试验前3个月与试验期间均未服用抗生素或药物。
图1. 研究概况、饮食信息和人体测量参数的变化。（A）试验设计概要。（B）三种常量营养素在正常饮食（ND）和低碳水化合物饮食（LCD）组的组成，以卡路里百分比表示。（C）根据每周3天的24小时饮食回忆计算，ND组碳水化合物的平均比例约为50%，LCD组高达20%。（D）由食物转换的平均能量摄入量，ND组普遍高于LCD组。（E）LCD组参与者的BMI、腰围、WHR、BFR和VFA较ND组在结束阶段的下降。数据以平均数±SEM表示；**P <0.01；***P < 0.001。
2 短期LCD干预使肥胖/超重受试者者体重明显下降
LCD有很多定义，例如，美国糖尿病协会（ADA）定义为碳水化合物占总摄入卡路里的从45%到26%；但在美国国家脂质协会（NLA）中，规定LCD为碳水化合物占总摄入热量的10%至25%。在本研究中，我们采用了NLA标准，更具体地说，碳水化合物占每日总能量的10%至25%（50至130 g day-1）。受试者每周提供为期三天的24小时饮食回忆。我们计算了参与者提供的三种常量营养素的比例和能量摄入信息。本研究的ND和LCD组中三种常量营养素（脂肪、蛋白质和碳水化合物）的比例如图1B所示。在整个研究期间，ND组每日碳水化合物摄入量的比例约为总能量摄入量的50%，而LCD组的这一比例降至20%（图1C）。此外，ND组从每日饮食摄入的能量通常高于LCD组（图1D）。表S1A和S1B中详细总结了碳水化合物比例和每日能量摄入量。为了评估所有参与者的减肥效果，分析了身体成分和人体测量参数。正如预期的那样，12周的LCD干预显著改善了体型参数（例如BMI、腰围、WHR、BFR和VFA）（表S1C）。LCD组的BMI下降幅度高达2.15 ± 1.24 kg·m-2，而ND组仅为0.81 ± 0.69 kg·m-2（P < 0.001）。此外，还观察到LCD组的腰围、WHR、BFR和VFA显著减少（图1E）。糖代谢、脂质代谢、肝脏参数和肾功能等参数在两组之间没有显著差异（表S1C和S1D）。除了不同的减肥效果外，饮食成分改变可能会影响肠道微生物群落的组成和多样性。在前人的关于LCD减肥效果的临床试验中，肠道微生物除了整体组成和门水平上的变化，并没有得出其他有价值的结论。在我们的研究中，收集了初始阶段和结束阶段所有受试者的粪便样本进行高通量测序。通过16S rDNA基因分析，获得了2,478,112个高质量reads，每个样本的平均reads为23,828个（最小为12,583；最大为32,846；中位数为23,833）。Shannon和Simpson多样性指数的稀释曲线表明测序深度足够并且符合后续的分析要求（图S1A、B）。各组在门水平上的细菌群落整体组成和丰富度没有显著差异（图2A）。为了评估肠道微生物组的多样性，在初始阶段和结束阶段比较了两组在属水平上的α多样性指数（丰富度，Shannon以及Simpson指数）（图2B）。结果发现，α多样性指数没有显著差异，表明LCD干预本身并未影响整体微生物组成和多样性。此外，在属水平上进行了基于二元Jaccard系数的主坐标分析（PCoA）以评估不同组之间的β多样性，发现在两个不同阶段ND组和LCD组之间的微生物组结构没有显著差异（图2C）。这些发现与之前的研究一致；例如，严格的素食干预导致体重减轻，而肠道微生物群的多样性没有变化。
图2. ND组和LCD组在两个不同阶段的肠道微生物特征和LCD干预的潜在细菌标志物。（A）在门水平上，各组细菌群落的整体组成和相对丰度差异不显著。（B）在初始和结束阶段α多样性指数箱线图（丰富度、Shannon和Simpson）。方框中的水平线表示中值的平均值。（C）β多样性PCoA图，ND组和LCD组在两个不同阶段的肠道微生物组成无显著差异。（D）在饮食干预12周后，两个属水平的细菌被选择为ND组和LCD组随机森林模型的最佳生物标志物。（E）预测模型中每个细菌在属水平上的相对丰度。（F）通过随机森林模型在初始和结束阶段筛选出的所有最优细菌生物标志物箱线图。*P <0.05。
在这里，我们提出，在没有整体组成和多样性改变的情况下，是否存在一组独特的细菌在LCD干预下发生了变化，并促进了饮食-宿主-微生物组的相互作用，从而导致了显著的减肥效果。因此，为了识别特定的细菌类群，我们采用5倍交叉验证结合随机森林模型，以最低的错误率加上标准差来识别潜在的细菌生物标志物。基于此假设，进一步分析临床试验前后ND组和LCD组的16S rDNA基因序列数据。对于ND组和LCD组的初始阶段数据，未能识别出组间相对丰富度有显著差异的生物标志物（图S1C，D，S2A；表S1E）。经过12周的LCD干预后，对相对应的样本进行分析。结果发现，经过12周的LCD干预后，我们鉴定了两个潜在的细菌生物标志物：Ruminococcaceae Oscillospira和Odoribacteraceae Butyricimonas（图2D和E）。具体来说，Ruminococcaceae Oscillospira的相对丰富度高于初始阶段。同时，Odoribacteraceae Butyricimonas相对丰度呈上升趋势，但在LCD干预12周后未达到统计学差异。除此之外，我们还鉴定出了另一种细菌生物标志物——Porphyromonadaceae Parabacteroides，在12周的LCD干预后，其相对丰度也更高（图2F；图S2B）。并且，在LCD干预后，这些关键细菌的相对丰富度变化与BMI、腰围、BFR等临床参数呈正相关（图S1E）。前人的研究表明，这3种细菌参与了肠道内丁酸盐的产生，这表明在LCD干预期间，可能存在一个导致体重下降的独立因素。通过聚类分层对每位受试者的BMI、腰围、WHR、BFR和VFA的变化进行进一步分析，并以这五个参数的中位数作为临界点。定义了两个亚组：中等体重减轻组（MG）和显著体重减轻组（DG）。对两个亚组初始阶段的临床指标分析，仅在LCD组中观察到两个亚组年龄略有差异；其余指标没有显著差异（图S3A、B和表S1F、G）。对于两个亚组的体重减轻参数（例如BMI、腰围、WHR、BFR 和VFA）而言，ND和LCD干预均显示出显著变化（图3A）。在LCD组中，MG和DG亚组中降低效果更显著（BMI，1.44 ± 0.62和2.75 ± 1.34 kg m-2；BFR，3.28 ± 1.94 %和7.05 ± 1.94 %；腰围2.73 ± 1.11和7.05 ± 3.21 cm；VFA，8.39 ± 4.92 vs 25.83 ± 12.33 cm2；WHR，0.01 ± 0.01 vs 0.04 ± 0.02）（图3B；表S1H-I）。而在ND组中，两个亚组的降低效果不明显（BMI，0.43 ± 0.46和1.11 ± 0.7 kg m-2；BFR，0.14 ± 0.94 %和1.71 ± 0.94 %；腰围0.06 ± 1.43和3.12 ± 2.42 cm；VFA，0.64 ± 7.69和10.73 ± 6.53 cm2；WHR，-0.01 ± 0.02和0.02 ± 0.01）（图3C；表S1J-K）。ND和LCD干预的两个亚组之间的能量摄入和饮食中碳水化合物、脂肪和蛋白质的百分比几乎相同（图S3C-F；表S1L-Q）。这些数据表明，个体体重减轻的差异可能是由于饮食中碳水化合物的百分比以外的其它因素造成的。
图3. 在不同的饮食干预下，个体的减肥情况存在差异。（A）人体测量参数（腰围、BMI、VFA、BFR和WHR ）变化聚类热图。两组进一步分为中度体重减少（MG）和体重减少（DG）。（B）12 周饮食干预后，LCD_DG与LCD_MG差异显著的人体测量参数（BMI、腰围、WHR、BFR、VFA）。（C）ND_DG与ND_MG差异显著的人体测量参数（BMI、腰围、WHR、BFR、VFA）。数据以平均数±SEM表示，采用非配对双侧Student’s t检验进行分析；**P <0.01；***P < 0.001。
6 微生物组成是LCD干预下减肥疗效显著的决定因素LCD干预可以产生显著的减肥效果，但个体之间仍然可以观察到差异。因此，我们提出，是否有存在潜在的调控者导致了两个亚组的差异。微生物测序结果表明，LCD_MG亚组和LCD_DG亚组在初始阶段或结束阶段的α-多样性（如丰富度、Shannon或Simpson指数）没有显著差异（图4A）。PCoA图表明，在LCD_MG和LCD_DG亚组之间，初始阶段的微生物群落结构具有显著差异（图4B）（P = 0.0481）。此外，通过共现分析探究LCD各亚组肠道微生物之间的相互作用。经过12周的LCD干预后，LCD_MG和LCD_DG亚组的网络交互复杂性均有所降低，LCD_DG组比LCD_MG组表现出复杂的网络相互作用（图4C至F）。微生物群落网络的变化表明，除了组成和多样性的差异外，微生物结构和复杂性的差异也可以解释LCD中的不同结果。
图
4
.
在
LCD
干预下，微生物组成是决定减肥效果的重要因素。
（
A
）属水平上微生物
α-
多样性指数（丰富度、
Shannon
和
Simpson
）箱线图。
（
B
）各组肠道微生物
β
多样性
PCoA
图。
（
C-F
）
LCD
干预前后的相关性网络图。
（
G
）
6
个属水平上的细菌被选择作为
LCD
亚组初始阶段随机森林模型的最佳生物标志物。
（
H
）
MDA
检测预测模型中各细菌属水平的相对丰度。
（
I
）通过随机森林选择的
Bacteroidaceae Bacteroides
相对丰富度在初始阶段
LCD_DG
显著高于
LCD_MD
。
（
J-N
）线性回归显示
Bacteroidaceae Bacteroides
的相对丰度与体重减轻参数（
BMI
、腰围、
WHR
、
BFR
和
VFA
）的变化比例呈正相关。
（
O
）在初始阶段
Bacteroidaceae Bacteroides
相对丰度
AUC
值为
73.2%
，
LCD_MG
和
LCD_DG
之间的
95%
置信区间为
66.7%
至
78.6%
。
*
P
<0.05
。到目前为止，在LCD干预下，用于评估体重减轻的最佳临床生物标志物尚未确定。为了揭示这一现象，我们将随机森林模型和5倍交叉验证应用于16S rDNA基因序列数据的初始和结束阶段。在初始阶段，LCD_MG和LCD_DG亚组之间确定了6个最佳的生物标志物（图4G和H；图S4A）。然而，只有一种细菌生物标志物在结束阶段显示出相对丰度显著差异（P = 0.037）（图4I）。Bacteroidaceae Bacteroides在初始阶段相对丰富度与结束阶段的体重减轻参数变化呈正相关（BMI，R2 = 0.126，P = 0.076；腰围，R2 = 0.190，P = 0.026；WHR，R2 =0.111，P = 0.026；BFR，R2 = 0.249，P = 0.010；VFA，R2 = 0.289，P = 0.005）（图4J-N）。建立基于LCD_MG和LCD_DG亚组Bacteroidaceae Bacteroides相对丰度的线性回归预测模型，用于预测减肥效果。ROC曲线下面积（AUC）为73.2%，置信区间（CI）为66.7-78.6%（图4O）。由于细菌之间的错综复杂的关联，仅关注Bacteroidaceae Bacteroides的预测特性不足以在临床环境中进行预测。为了克服这个问题，我们集成了一个人工神经网络（ANN）模型。ANN是一种更强大的深度学习模型，用于模仿生物神经网络。近年来，越来越多的医学研究应用ANN模型来处理复杂数据。例如，寻找在住院婴儿中与导管相关性血栓形成的预测因子，校准胶质母细胞瘤患者生存预测，优化失眠障碍的辅助诊断等。将LCD组数据集成到ANN模型中，包括临床人体测量参数，以及过滤后的属水平微生物的相对丰度，该模型具有较高的决定系数。基于初始阶段的受试者参数（BMI、腰围、WHR、BFR和VFA）、参数的变化或参数变化的比值，我们的ANN模型达到了较高的预测率（图5A - O）。（BMI变化，R2 =0.307，平均绝对误差（MAE）= 0.780；腰围变化，R2 = 0.316，MAE = 1.869；WHR变化，R2 =0.491, MAE = 0.010；BFR变化，R2 = 0.470，MAE = 0.980；VFA变化，R2 =0.322，MAE = 7.705；BMI变化的比值，R2 =0.344, MAE = 0.022；腰围变化的比值，R2 =0.219，MAE = 0.020；WHR变化的比值，R2 =0.449，MAE = 0.013；BFR变化的比值，R2 =0.577，MAE = 0.028；VFA变化的比值，R2 =0.571，MAE = 0.051）。
图5. 基于肠道微生物组的人工神经网络预测LCD干预后的临床减肥参数。利用肠道菌群在属水平的相对丰度和减肥参数建立了一个高精度的ANN预测模型，包括LCD干预后BMI、腰围、WHR、BFR以及初始阶段的VFA值（A-E）、减肥参数的变化（F-J）以及参数变化与初始阶段的比值（K-O）。
我们的研究证实，超重或肥胖人群通过短期LCD干预后，体重显著下降，且未造成明显的不良影响，这与之前的研究结果一致。在LCD干预12周后，某些产生丁酸盐的细菌的相对丰度显著升高。事实上，正如前人的报道，LCD干预与肠道微生物组之间的相关性可能是双向的，这表明在LCD干预下，肠道微生物组可能有助于减肥效果。进一步的分析表明，初始阶段相对丰度较高的Bacteroidaceae Bacteroides与减肥效果呈正相关。最重要的是，我们高精度的ANN预测模型已经证实，在LCD干预之前，初始微生物组可以作为评估个体化减肥结果的预测因子。LCD自19世纪60年代被首次认可以来，已有很长的历史，但LCD对肥胖的影响仍然难以捉摸。关于每天应该摄入多少碳水化合物，并没有文献报道明确的共识或定义。几乎没有证据表明更多碳水化合物限制在减肥方面的优越性。此外，对于大多数受试者来说，对碳水化合物的过度限制，例如碳水化合物仅占总能量的5%是不现实的。Harvey等人研究表明，占总能量15%碳水化合物的LCD很容易坚持使用超过12周，并且可以在减肥方面取得可接受的改善。然而，应非常谨慎地提倡长期坚持LCD，以避免增加结肠疾病的风险和对冠状动脉粥样硬化的潜在影响。我们根据Harvey等人研究的合规性、安全性和成本，设计了这项为期12周的LCD干预试验。营养条的应用和营养学家的指导，使我们能够科学有效地调节每个受试者碳水化合物的摄入。研究表明，通过短期LCD结合规定的运动，可以改善肥胖人群的心肺健康和心脏代谢。众所周知，体育锻炼是控制体重的有效组合策略。因此，我们招募了从事轻度体力活动或工作的受试者，并尽可能将运动时间保持在每周60分钟左右，以尽量减少其它因素的影响。虽然能量摄入没有限制，但研究结果显示，LCD组的能量摄入普遍低于ND组。这种观察可能是由蛋白质的较高饱腹感以及LCD的激素调节效应所造成的。由于饮食中碳水化合物的占比显着降低，三种主要营养素中来自蛋白质和脂肪的能量的相对比例增加。有研究表明，由于LCD导致较高的蛋白质摄入量也可能会增加饱腹感，从而导致整体能量摄入量减少。此外，尽管学者并未达成共识，LCD还可能会影响饥饿和食欲控制的激素，例如胃饥饿素、瘦素和胆囊收缩素。总的来说，这些影响可能有助于我们解释LCD组能量摄入较低的原因。然而，与等热量、高碳水化合物饮食相比，LCD会导致更多的体内脂肪损失，这可能是由于脂肪分解和脂肪氧化增加，脂肪合成减少。此外，Bravata等人的研究表明，在缺乏可利用的膳食碳水化合物的情况下，富含蛋白质、缺乏碳水化合物的饮食可通过促进脂肪组织的代谢实现快速减肥，且不会产生明显的副作用。与他人的研究相似，本研究中短期LCD干预可使受试者体重显著下降，且不会对受试者肝肾功能或糖脂代谢产生不良影响。大量的研究报表明，益生菌补充剂可改善肥胖相关参数，从而导致体重减轻。因此，在我们的试验中，不允许使用益生菌或益生元。排除服用益生菌或益生元的影响，我们发现，短期LCD干预增加了某些与减肥正相关的肠道微生物的相对丰度。减肥饮食可以改变人类肠道微生物组的组成。LCD对肠道微生物的影响一直存在争议。Russell等人的研究表明，在高蛋白、低碳水化合物饮食4周的肥胖人群中，拟杆菌门相对丰富度减少。在另一项研究中，研究人员发现在低碳水化合物、减肥饮食4周的肥胖受试者粪便中，一组产生丁酸盐的厚壁菌门（Firmicutes）相对丰富度显著减少，而拟杆菌门（Bacteroidetes）没有变化。经过12周的LCD干预后，属于拟杆菌门的Porphyromonadaceae Parabacteroides和属于厚壁菌门的Ruminococcaceae Oscillospira的在肠道微生物组中富集。前人的研究已经证明，这些微生物参与了肠道中丁酸盐的产生。然而，丁酸盐在糖脂代谢中的作用仍存在争议。Duncan等人研究发现，饮食中碳水化合物摄入量的减少会导致肥胖受试者粪便中丁酸盐和产生丁酸盐的细菌的浓度下降。与此相反，也有研究报道丁酸盐可刺激肠道激素（如胰高血糖素样肽-1，GLP-1）并抑制食物摄入量以缓解肥胖。在优势属中，Parabacteroides属的细菌是糖酵解菌，主要产生乙酸、琥珀酸等糖酵解终产物。Parabacteroides属的相对丰度与BMI呈显著负相关。有趣的是，Parabacteroides属的成员（如Parabacteroides goldsteinii和Parabacteroides distasonis）是潜在的益生菌，可以缓解肥胖和肥胖相关的代谢功能障碍。然而，研究表明，Oscillospira与消瘦或较低的BMI相关，并且在代谢健康的超重或肥胖人群中相对丰富度更高。研究表明，Oscillospira属的成员具有高度遗传性，并且与促进消瘦的细菌Christensenella minuta呈正相关。动物试验证实了，无菌小鼠在移植肥胖供体微生物以及C. minuta后，体重增加较少，同时Oscillospira会在体内富集。一些Oscillospira可能会分泌重要的短链脂肪酸（SCFAs），有利于体重控制和糖脂平衡。Oscillospira与消瘦相关另一个可能原因是Oscillospira能够降解宿主体内的多糖，从而帮助宿主消耗代谢能量来产生降解了的糖蛋白。为此，我们推测本研究中Porphyromonadaceae Parabacteroides和Ruminococcaceae Oscillospira相对丰富度的增加可能是肠道微生物组对饮食干预的响应，有助于LCD的体重减轻效果。LCD组体重减轻的人际差异进一步强调了肠道微生物组在LCD干预中的作用。与LCD_MG亚组的受试者相比，LCD_DG亚组的受试者体重减轻显著，尽管他们在LCD模式中的碳水化合物、脂肪和蛋白质的比例相似。此外，我们的研究表明，初始阶段的Bacteroidaceae Bacteroides相对丰度较高与短期LCD干预后较好的减肥效果显著相关。肠道微生物组是一个复杂、动态的生态系统，会随着不同条件发生变化。在本研究中，LCD组中具有更显著体重减轻效果的受试者肠道微生物组表现出更强、更广的网络交互复杂性。在结束阶段，随着网络复杂性的降低，Bacteroidaceae Bacteroides在LCD_MG亚组的网络图中分离（图4C-E中的星状标记）。为了确定Bacteroidaceae Bacteroides是否可以区分LCD干预中的体重减轻的情况，进行接受者操作特性曲线（ROC）曲线分析。分析结果发现，Bacteroidaceae Bacteroides的相对丰度与结束阶段减肥相关参数的变化呈正相关。前人的研究证实，肠黏膜定植能力与宿主的转录和微生物组特性有关。此外，益生菌的定殖情况可以通过处理前的微生物组来进行预测。肠道菌群的初始组成在宿主的代谢中起着至关重要的作用。此外，最近的一项研究表明，初始肠道微生物组是个体减肥轨迹的首要预测因素，这与我们的结果一致。研究人员证明了当在初始阶段大量存在时，Bacteroidesdorei是体重减轻的最有力预测因子之一。同样，另一项研究表明，阿拉伯木聚糖（10.4 g day-1）或多不饱和脂肪酸（3.6 g day-1）的干预下，人体肠道中常见（相对丰富度最高的10种拟杆菌门微生物）物种Bacteroidoides cellulosilyticus的相对丰富度是体重增长最重要的预测因子。因此，属于Bacteroidaceae Bacteroides的一些物种在饮食干预后的宿主代谢和促进减肥方面具有重要意义。在本研究中，相关性分析的回归R2值与我们的预期目标相比并不理想。鉴于肠道微生物组生态系统的复杂性，我们应用了一种更强大的深度学习模型——ANN来提高预测模型的准确性。ANN包含了一组计算节点，并可以产生神经元之间传输的信号，因此被应用于模拟生物神经网络。近年来，越来越多的医学研究应用ANN模型处理复杂数据，如寻找在住院婴儿中与导管相关性血栓形成的预测因子，优化失眠障碍的辅助诊断等。在本研究中，通过将LCD亚组的所有数据（临床人体测量参数，过滤后的属水平微生物的相对丰度）整合到ANN模型中，ANN结果显示每个参数的R2值越大，意味着更高的预测准确性。与前人的研究相似，在多种因素的相互作用下，判别物种的预测功能得到了改善。我们发现Bacteroidaceae Bacteroides在LCD干预下的减肥效果预测中起主要作用，而其他细菌起辅助作用。由此可知，初始阶段肠道微生物组的相对丰度可作为LCD干预后减肥效果的有力预测指标。基于肠道微生物组初始相对丰富度的个体化减肥预测模型可能在今后的临床实践中得到应用。总而言之，短期不限制热量摄入的LCD干预可以显著减轻超重和肥胖人群的体重。肠道微生物组的差异导致LCD干预后体重减轻结果不一致。在临床实践中，当评估LCD干预减肥的适用性时，可考虑初始阶段肠道微生物组的相对丰度。在使用LCD干预减肥时，可以探索添加益生菌Bacteroidaceae Bacteroide可能性。这可以为药物的研发提供了新的依据，并在将来改变饮食干预临床试验的格局。
短期无能量摄入限制的LCD干预有利于体重减轻。12周LCD干预后，某些丁酸盐产生菌的相对丰度显著升高，表明肠道微生物组有助于LCD干预下的减肥效果。Bacteroidaceae Bacteroides在初始阶段较高的相对丰度与减肥效果呈正相关。最重要的是，我们建立的基于初始阶段微生物组相对丰度的高精度ANN预测模型证明，初始微生物组可以作为在LCD干预前，减肥效果的预测因子。在未来的研究中，有必要在更大的群体中检验我们的预测模型，进一步证明初始阶段肠道微生物组可以用来预测LCD干预后的减肥效果。本研究存在几个局限性。首先，LCD组受试者的平均体重（ND和LCD的BMI，28.61 ± 2.04，30.44 ± 3.38 kg m–2）在初始阶段比ND组略重，这是本研究中难以避免的缺陷。由于所有受试者都是随机参加本研究，很难保证两组受试者在初始阶段的体重完全相同。第二，我们发现LCD干预12周后，Ruminococcaceae Oscillospira、Odoribacteraceae Butyricimonas以及Porphyromonadaceae Parabacteroides相对丰度增加。根据文献报道，这三种微生物与胃肠道丁酸盐的产生有关。此外，已有研究表明拟杆菌门是人类肠道中最大的丙酸盐产生菌。但由于样品用尽，未能进行粪便代谢组学检测，因此无法测定参与者肠道中丁酸盐或丙酸盐的含量，也无法通过qPCR证实16S rDNA测序中拟杆菌门相对丰度的结果。
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