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领异标心 | 预测死亡率？ST2在代谢综合征中的应用

2021

10/13

三度医学

A-

A+

作为一个生物标志物，sST2可以用来分析一个人的整体健康、并发症风险以及最终的死亡情况。

医学前沿传播者

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▼

【背景】

纤维化是各种病理生理事件的结果，几乎可以发生在身体的每一个组织中。此外，骨髓间充质细胞的破坏、高胆固醇、肥胖、高血压、糖尿病等因素也会引发纤维化。

生物标志物表明了潜在的临床用途，可用于反映纤维化程度。这些生物标志物之一的ST2，属于白细胞介素1受体家族，分为ST2L与sST2。IL-33是ST2L受体的配体。IL-33/ST2信号通路与ST2L结合，通过炎症基因的转录以及细胞因子和趋化因子的产生而产生免疫应答。另一方面，sST2作为IL-33的诱捕受体，当sST2与IL-33结合时，ST2L与IL-33的相互作用将终止。IL-33/ST2信号通路与sST2的产生与多种炎症疾病有关，如心脏疾病和糖尿病。

【目的】

sST2水平的升高与心脏疾病、免疫学疾病和糖尿病等多种病理生理状态有关。本文的目的是探讨心脏代谢危险因素、疾病和死亡率与sST2水平的相关性，以及sST2水平是否能预测长期（21年）纤维化。

【方法】

奥卢动脉粥样硬化风险观察项目（Oulu Project Elucidating Risk of Atherosclerosis，OPERA）调查收集了1991 - 1993年（基线期，n=1045 ）、2013 - 2014年（随访期，n=600 ）以及截至2019年的死亡数据。

图1 OPERA研究概述

【结果】

①研究人口特征

基线和后续研究人群的主要特点载于表1。代谢综合征由国际糖尿病联合会提出的标准界定。

在研究的后续阶段，对癌症状况进行了评估，20.7%的研究人群都诊断出了癌症。皮肤癌是最常见的癌症类型，其次是乳腺癌和前列腺癌。

②随访中基线因素与sST2的相关性

基线吸烟与20年后反映纤维化发展的sST2水平仍有显著关联。在多变量模型中，男性性别、糖尿病、QUICKI、丙氨酸氨基转移酶（ALAT）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）和超敏C反应蛋白（hsCRP）水平与2013-2014年检查sST2水平升高有关。此外，基线心钠素（ANP）值与随访中sST2浓度升高无关。

③后续访问（2013-2014年）确定的参数与sST2水平的关联

在单因素分析、多元线性回归分析模型中，男性性别、糖尿病、QUICKI、ALAT、HDL－胆固醇和hsCRP水平与纤维化风险有显著相关性（表2）。

④糖耐量随访组与纤维化的关系

糖耐量组与血浆sST2水平存在相关性。糖尿病患者相比血糖正常对照组与IGT患者相比sST2水平升高。IGT患者sST2水平也高于正常血糖患者。

性别调整后，QUICKI、ALAT、HDL－胆固醇和hsCRP水平与糖耐量组间及血浆ST2水平的显著关联持续存在。此外，年龄和腰围的调整并没有改变结果（图2）。

⑤其他随访疾病与sST2的关系

所有与sST2血浆水平独立相关的显著性参数（性别、糖尿病状态、QUICKI、ALAT、HDL－胆固醇和hsCRP水平）在与疾病的关联分析中被考虑在内。考虑CV疾病时，模型中加入了经典危险因素（年龄、性别、高血压、LDL－胆固醇、吸烟）。sST2水平随冠状动脉病变而升高。调整年龄、性别和hsCRP后，MMSE等级之间的关联持续存在。但是，纳入糖尿病状态后，这种关联变得不显著。

此外，检验sST2水平与肝纤维化的相关性，sST2水平与NFS相关。

⑥sST2畸胎组与死亡风险

2013年至2014年期间，研究的第二阶段以及2019年的第二阶段，都对死亡率进行了跟踪。2014年，共有241名受试者死亡，其中7.8%死于CV。2019年，364名受试者死亡。

【讨论】

在本研究中，我们发现几个基线和后续变量与血浆中的sST2水平相关。 sST2是IL-1超家族成员之一，是一种新的生物标志物，对心功能不全和心肌梗死相关死亡率有预测价值。 ST2水平升高与男性性别、全身和腹部肥胖、不健康生活方式（吸烟和饮酒）、血压和抗高血压药物使用、肾功能不全、血脂异常、炎症、胰岛素抵抗和T2D以及肝脏肥胖有关。此外，sST2似乎是总死亡率的一个充分标志。

在20年的随访中，当其他重要的单因素参数被纳入多变量模型时，终生吸烟负担仍然是预测未来纤维化风险的唯一危险因素。sST2水平的增加并没有说明损伤的位置，但是吸烟的影响也很大。因此，sST2浓度的增加可以预测和暗示更广泛的问题。

过去的研究已经确定了sST2水平升高与T2D之间的联系。此外，本研究还发现IGT患者的sST2水平高于正常血糖者，但这种联系并不强。与吸烟一样，在糖尿病患者中，sST2水平也有一系列升高的原因。调整胰岛素敏感性指数、hsCRP和腰围没有改变结果，提示T2D与sST2水平升高有独立关系。 较高的sST2值可提示更高的一般并发症风险，或提供疾病进展的信息。

在随访中，sST2水平升高与NFS中度相关，与肝脏TE值无关。这可能表明sST2虽然反映了肝脏的肥胖，但可能不是肝纤维化的充分指标。然而，在598名受试者的NFS测试中，只有86名患者成功地完成了TE。此外，由于TE检查只对一小群人进行，而sST2则是从598名受试者中测量出来的，结果可能是假阴性。

NAFLD与心肌重塑、心力衰竭和肾病等多种代谢并发症和共同疾病有关。NAFLD中sST2值升高可能是由于先前存在的代谢因子引起的纤维化所致，在随访检查中发现sST2水平在癌症患者中升高。此外，目前尚不清楚sST2水平是否由于癌症本身或其他系统病理而升高。

以往研究表明，sST2水平升高与患有不同CV疾病（尤其是心力衰竭）的患者的预后更差有关。在本研究中，有冠状动脉疾病或任何CV疾病证据的受试者被发现有较高的sST2浓度。更高的浓度与CV疾病的病理生理过程有关，包括纤维化、炎症、血流动力学受损、血管疾病等。因此，作为预后的标志，升高的血浆值反映了疾病的更不利的表型和更高的并发症风险。这在患有心力衰竭的患者中尤为明显。

sST2可作为MCI发展为痴呆或例如阿尔茨海默病（AD）的预后因素。 发现AD中存在IL-33/ST2通路，AD脑中IL-33和ST2阳性细胞较正常人多。然而，在本研究中，sST2水平升高与认知功能下降之间的关联在纳入T2D状态后已成为一种不显著的趋势。T2D对sST2值的影响可能大于MCI。另一方面，T2D和MCI之间的联系已经被证实，T2D受试者的认知能力比健康对照组差。此外，T2D受试者患痴呆症的风险增加。

即使将增加死亡率的传统危险因素包括在分析中，sST2仍保持其作为全因死亡率的标志的地位，因此可以被认为是衡量总死亡率的独立指标。一个人可能有各种危险因素，或患有前期疾病，而不被诊断为特定疾病。在这种情况下，sST2可以为我们提供有关个人在任何特定疾病被诊断之前的死亡率的预后信息。

【结论】

总之，sST2由于多种原因，可以为我们提供有关患者全身状况的信息，因此可以作为预后的生物标志物，提供关于疾病可能的并发症和进展的信息。sST2水平似乎与多种代谢因素和状态相对应，这些因素和状态相互交织，似乎是相互影响的危险因素。sST2可作为代谢综合征引起的广泛损害的标志，其并发症和共患病最终可能是致命的。

总之，作为一个生物标志物，sST2可以用来分析一个人的整体健康、并发症风险以及最终的死亡情况。

【参考文献】

Filali Y, Kesäniemi YA, Ukkola O. Soluble ST2, a biomarker of fibrosis, is associated with multiple risk factors, chronic diseases and total mortality in the OPERA study. Scand J Clin Lab Invest. 2021 Jul;81（4）:324-331. doi: 10.1080/00365513.2021.1904518. Epub 2021 Apr 1. PMID: 33794701.

内容整理：北京利德曼大客户渠道部

排版设计：三度医学彼岸

内容校对：三度医学 May