NEJM丨肺癌,安进KRAS抑制剂II期研究结果喜人,ORR高达37.1%

2021
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肺癌,安进KRAS抑制剂I期研究结果喜人,ORR高达32.2% RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。

RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异(密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代)是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。

不过长期以来,KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先,因为KRAS蛋白表面太过平滑,没有适合小分子结合的口袋;再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS,所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子;而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此,科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。

可喜的是,近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂(如AMG510、MRTX849)临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。

6月4日,安进在顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Sotorasib的完整II期试验结果。

研究方法
入组标准
CodeBreaK100试验: 一项多中心、单组、开放标签、2期试验,目的是在局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者中评估sotorasib单药治疗的疗效和安全性。
纳入标准: 1.  年龄≥18岁;2.  KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC;3. 在接受免疫治疗或铂类联合化疗之后,或者在接受免疫治疗和铂类联合化疗这两种治疗之后发生疾病进展;4. ECOG评分0-1分5. 有可测量病变(RECIST1.1版)。
排除标准: 1.  未治疗的活动性脑转移;2. 既往接受过超过3线治疗;3. Sotorasib治疗开始前28日内接受过全身用药的抗癌治疗;4. 在索托拉西布治疗开始前2周内接受过治疗性或姑息性放疗;5. 既往接受过直接KRASG12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服sotorasib、960mg、每日一次。 sotorasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。

主要终点是客观缓解(完全或部分缓解);次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、至缓解的时间、无进展生存期、总生存期及安全性。


研究结果
实验人群

从2019年8月13日至2020年2月5日,共纳入126例既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者,并接受了至少1剂sotorasib治疗。其中2例患者在基线时无可测量病变,因此无法评估其缓解情况。在其余124例患者中,1例无经集中审核证实的KRAS p.G12C突变;该患者的疾病稳定,并被纳入试验方案中预设的缓解情况评估。

     

患者基线特征

     
临床疗效
1.  数据截止日期为2021年3月15日,中位随访时间为15.3个月。在接受缓解情况评估的124例患者中, ORR为37.1%(95% CI,28.6-46.2 ,DCR为80.6%(95% CI,72.6-87.2); PFS为为6.8个月(95% CI,5.1-8.2) ,6个月、9个月无进展生存率分别为52.2%(95% CI,42.6-60.9)和37.5%(95% CI,28.4-46.5)。 在根据既往接受的治疗线数,以及根据既往是否接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗定义的预设亚组中,达到客观缓解的患者百分比一致。

2. 在达到客观缓解的46例患者中,中位缓解时间为1.4个月(1.2-10.1),中位缓解持续时间为11.1个月(95% CI,6.9-无法评估)。有33例缓解患者(71.7%)中在首次肿瘤评估时(约第6周)即可观察到缓解。

3. 全部126例患者,OS为12.5个月(95% CI,10.0-无法评估)(图1D)

     

↑  图1

→ 图2

     
探索性分析

研究者评估了患者对sotorasib的应答与基线肿瘤PD-L1表达水平、TMB(肿瘤突变负荷),以及STK11、KEAP1和TP53突变(KRAS突变NSCLC中最常见的共现突变)之间的潜在关联性。

1. PD-L1表达水平:在86例患者中,客观缓解和肿瘤缩小见于基线PD-L1表达水平的整个范围(图2A)。

2. TMB:在84例患者中,低TMB(<10个突变/兆碱基)亚组的缓解率为42%(95% CI,30~55),高TMB(≥10个突变/兆碱基)亚组的缓解率为40%。

3.共现突变:a. 在104例患者中,在携带STK11、KEAP1或TP53突变的亚组中均观察到疗效(图2B)。b. 在可评估的整个患者人群的缓解率为39%(95% CI,30~49)。1)其中携带突变型STK11和野生型KEAP1的患者亚组中,缓解率为50%(95% CI,28~72);2)携带突变型KEAP1的患者中,同时携带突变型STK11和KEAP1的亚组的缓解率为23%(95% CI,5~54);3)携带野生型STK11和突变型KEAP1的亚组的缓解率为14%(95% CI,0~58)(图2C)。

安全性
125例患者(99.2%)发生了不良事件;最常见的不良事件包括腹泻(64例患者[50.8%])、恶心(39例[31.0%])、疲劳(32例[25.4%])、关节痛(27例[21.4%])、AST水平升高(27例[21.4%])和ALT水平升高(26例[20.6%])。不良事件最严重级别为3级、4级和5级的患者人数分别为53(42.1%)、4(3.2%)和20(15.9%)。


小  结
1. 在此项2期试验中,sotorasib使既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上持久获益,并且安全性良好。
2. 疗效显著优于既往二线标准化疗药多西他赛历史数据。 【1.在二线或后续治疗中,接受化疗或检查点抑制剂治疗后,仅6%~20%达到缓解,PFS仅2~4个月。对于接受铂类化疗和检查点抑制剂后发生疾病进展的患者,多西他赛化疗(联合或不联合抗血管生成治疗)或培美曲塞单药治疗仍是标准治疗。2.在REVEL试验和LUME-Lung 1试验中,多西他赛+抗血管治疗(雷莫芦单抗/尼达尼布)患者生存期超过接受多西他赛单药治疗。其中雷莫芦单抗+多西他赛方案PFS达到4.5个月,缓解率达到23%。3.本临床研究对比的基础缓解率为REVEL试验】
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关键词:
患者,缓解,个月,评估,突变

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