清华大学药学院唐叶峰课题组发表天然产物仿生合成领域综述文章

近日，清华大学药学院唐叶峰课题组应邀在美国化学会顶级期刊 Accounts of Chemical Research 上发表了题为：Biomimetic Synthesis of Natural Products: A Journey To Learn, To Mimic, and To Be Better（天然产物仿生合成：学习、模仿和超越自然之旅）的综述论文。

该综述系统总结了唐叶峰课题组近十年来在天然产物仿生合成方面取得的一系列研究成果（图1）。

图1：唐叶峰课题组天然产物合成研究理念

 
天然产物普遍具有新颖的化学结构和重要的生理功能，因而在现代化学、药学和生物学等研究领域扮演着极其重要的角色。天然产物全合成是通过化学手段获取天然分子的有效方式之一。由于研究对象的复杂性和重要性，天然产物合成被视为合成化学领域最具挑战性和生命力的研究方向之一，在促进合成化学发展、 推动创新药物研发和培养尖端化学人才方面具有不可替代的作用。

天然产物合成的最大特点在于目标分子的结构复杂性和合成挑战性。长期以来，该领域需要解决的首要问题是如何实现复杂天然产物的高效性合成。众所周知，大自然是最伟大的“分子制造者”，往往通过极其精密而又高效的方式合成各类复杂天然产物。因此，实现天然产物高效合成的有效途径之一是“师法自然”，即通过借鉴和模拟天然产物生源合成途径中的关键元素（如底物结构、酶的功能、成断键方式以及反应条件等），提高合成有效性。
 
唐叶峰课题组长期致力于天然产物合成研究，并逐步形成了“仿生合成和理性设计相辅相成”的研究理念。简而言之，在合成战略层面，注重“借天问道”，即通过学习和借鉴天然产物生物合成途径中的关键元素，尤其是一些高效的仿生串联反应，以增加合成的有效性和合理性；在合成战术层面，则强调基于理性设计发展独具特色的合成方法，尤其是一些环张力驱动的重排扩环反应，以提高合成的新颖性和实用性。除此之外，注重合成策略的普适性，力求从整体上解决结构上具有内在关联的一类（而非单一）天然产物的多样性合成问题，为进一步开展生物功能研究奠定基础。
 
在上述合成理念指导下，唐叶峰课题组已完成多个家族、60多个活性天然产物的全合成（图2）。

图2.唐叶峰课题组完成的代表性天然产物分子（2010-2020年）

其中代表性工作包括苍耳烷倍半萜（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6984; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 14494; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16323; Chem. Asian J. 2019, 14, 1888；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 4221）、细胞松弛素（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6992; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14216; Org. Lett. 2019, 21, 1794）、扁板海绵聚酮（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 1937；Org. Biomol. Chem. 2020, 18, 9371）以及百部生物碱（Chin. Chem. Lett. 2013, 24, 953; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14545）等天然产物的集群式合成。

在该综述中，作者通过一些代表性实例向读者展示了如何将“自然启发”与“理性设计”有机地结合在一起，从而实现复杂天然产物合成“化繁为简”、“化难为易”的研究历程。

最后，作为对该研究领域的总结，作者强调：仿生合成的成功实施，依赖于合成化学家对天然产物生物合成途径的深刻理解，对化学知识的灵活运用，对合成策略和方法创新的不断追求，以及持之以恒的实践探索，而这一过程也正是合成化学家不断学习自然、模拟自然、超越自然的旅程。
 
论文第一作者为唐叶峰课题组已毕业博士生鲍瑞洋，第二作者为2017级博士生张浩宇，唐叶峰教授为通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金，重大新药创制科技重大专项和北京市自然基金等项目的大力资助。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.1c00459