晚期肝癌不能切除？还有别的办法！

免疫疗法PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗不可切除的晚期肝癌

肝癌是一种发病率高、致死率高的恶性疾病，全世界每年有超过90万人被诊断为肝癌，其中有37万发生在中国，而每年全球和中国分别有83.0 万人和 32.6 万人死于肝癌[1,2]。肝癌中最高发的是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占原发性肝癌总数的75.0%~90.0%[1-4]。

早期肝癌可通过手术切除、局部消融、肝移植等进行根治性治疗，其中位生存期可达5年以上。但肝细胞癌起病隐匿，多数没有临床症状。据统计，我国有64%的肝癌患者在初诊时即被诊断为中晚期[5]，中位生存期仅有2年左右。

对于中晚期肝癌，绝大多数患者已不宜首选手术切除，而应接受以非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗，如经肝动脉栓塞（TAE）、导管动脉栓塞（TACE）、经肝动脉灌注（HAIC）等等[6]，但是由于耐药等种种原因，目前对于不可切除的晚期肝癌尚无十分有效的办法。

近年来，随着PD-1抑制剂等免疫疗法在肿瘤治疗领域的应用，为不可切除的晚期肝癌治疗开拓了新的方向。特瑞普利单抗（Toripalimab，商品名：拓益）就是一种PD-1抑制剂类药物，该药最早获批用于二线治疗黑色素瘤，是我国首个获批上市的国产PD-1抗癌药，能通过激活人体自身的免疫细胞来起到杀伤癌细胞的作用。随着临床研究的不断深入，特瑞普利单抗又相继获批用于鼻咽癌和尿路上皮癌的治疗。

除了已经获批的3个适应症，特瑞普利单抗在治疗其他类型的肿瘤方面的研究也在积极开展，其中就包括对于肝癌的治疗。不仅如此，通过已发表的文献可知，目前已有部分特瑞普利单抗临床用于肝癌治疗的案例。

事实上，美国FDA已经批准特瑞普利单抗的同类药物纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌患者。而对于免疫检查点抑制剂与其他类型药物联合用于晚期肝细胞癌转化治疗也有相关共识[7]。

特瑞普利单抗作为PD-1免疫检查点抑制剂，用于不可切除的晚期肝癌治疗具有一定的药理和临床基础，因而肝癌治疗也是该药的一个重要的研究方向。

在目前国际上最重要的临床试验注册机构ClinicalTrials.gov的网站上，截至2021年9月底，能够查询到217条关于特瑞普利单抗的临床试验记录，其中有23项临床试验注册与特瑞普利单抗治疗肝癌相关。尽管为数不少，但这些临床试验大部分还处于招募之中，尚无确切的临床结果。

那么特瑞普利单抗究竟能否用于肝癌的治疗？特别是对那些不能切除的晚期肝癌，特瑞普利的疗效如何呢？我们梳理了国内外发表的特瑞普利单抗治疗肝癌的相关文献，试图寻找这个问题的答案。

检索PubMed、Cochrane、Embase、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库等中外医学相关数据库，查找特瑞普利单抗治疗肝癌的相关文献，经过EBM -AI Reviewer文献筛选系统筛选，最终纳入相关文献14篇（见下表）。

在纳入的特瑞普利单抗治疗肝癌的研究中，除了临床注册试验结果以外，还有部分来自回顾性的临床研究和病例分析。从已发表的文献和阶段性研究结果来看，特瑞普利单抗等PD-1类药物对于肝癌的治疗有一定的临床疗效，但PD-1类药物单药治疗肝癌的疗效有限[8]，目前对特瑞普利单抗治疗肝癌的研究多采取与其他药物或疗法联合使用的方案。

在一项正在进行的Ⅱ期临床试验中，安罗替尼与特瑞普利单抗联用对不可切除的肝癌显示出了良好的抗肿瘤疗效和可控的毒性反应[9,10]。还有研究表明，仑伐替尼联合特瑞普利单抗等PD-1类药物能够将不可切除的肝细胞癌转化为可切除的肝细胞癌，特别是大血管癌栓对于这种联用方案具有更好的临床反应[14,17]。

此外，特瑞普利单抗还可与放疗、热消融、肝动脉灌注（HAIC）等局部治疗联用。在一项纳入157名病例的回顾性研究中，研究结果显示，特瑞普利与HAIC、仑伐替尼联用，其疗效优于单用仑伐替尼[19]。另一项Ⅰ期临床结果也表明，次全热消融联合特瑞普利单抗治疗晚期肝癌可以耐受，且具有良好的临床效果[16]。

但也有文献报道，有患者在接受特瑞普利单抗治疗后进行肝移植治疗，病死于肝坏死，可能与移植前使用特瑞普利单抗导致的免疫性排斥有关[22]。

总体来讲，特瑞普利单抗单药或联合用药对肝癌有良好的临床效果和可控的毒性。但目前相关临床研究多处于起步阶段，相关数据尚不充分，需要进一步开展研究以证明其疗效和安全性。同时应警惕用药可能带来的严重不良事件。

尽管如此，在当前缺乏对不可切除的晚期肝癌有效治疗手段的情况下，特瑞普利单抗等PD-1抑制剂还是被作为一种可能的尝试方案。但目前该药尚未获批用于肝癌的临床治疗，如确因病情需要进行超说明书用药，应在具有丰富临床肿瘤用药经验的专业医师指导下谨慎使用，同时做好用药监护。此外，应尊重患者知情同意的权力，用药前医患双方充分沟通用药风险及注意事项，以免由此带来的医疗纠纷。

文中文献检索筛选结果由EBM AI-Reviewer文献筛选系统支持完成。

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