新药巡礼：化疗辅助掘金，PEDMARK瞄准顺铂耳毒性适应症

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8月26日，恒瑞医药宣布以1亿人民币股权投资及总计不超过13亿人民币的首付款和里程碑款，获得大连万春的普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。该药拟用于防治化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）和癌症。癌症化疗相关的辅助治疗又一次进入了公众的视野。本期文章将介绍一款用于减少因顺铂化疗而造成儿科癌症患者听力损伤的辅助治疗药物：PEDMARK。

No.1 顺铂与听力损伤

顺铂（cisplatin）是一种临床上广泛使用的化疗药物，对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌等多种实体瘤能显示疗效。其可以和细胞内DNA结合，破坏DNA功能的同时抑制细胞有丝分裂，是一种细胞非特异性药物。

常见铂类化疗药物：顺铂和卡铂

在儿科肿瘤诊疗中，顺铂也是一种有效的化疗药物选择。根据相关数据，目前仅美欧地区每年符合铂类治疗条件的儿童实体瘤病例的年发病人数就超过了1万例。

以髓母细胞瘤（medulloblastoma, MB）为例，该病是儿童常见的颅内恶性肿瘤。MB约占儿童期中枢神经系统肿瘤的20%，发生率为0.2-0.58/10万人。根据国家卫健委发布的《儿童髓母细胞瘤诊疗规范（2021年版）》，铂类药物是该病3岁及以上患儿系统化疗的主要药物之一。

MB系统化疗方案

然而，耳毒性是顺铂治疗的常见毒副作用之一。据相关文献报道， 使用顺铂对患有神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、生殖细胞瘤、骨肉瘤等儿科肿瘤患者进行治疗后，大约有70%的患者会出现听力损失，尤其是当顺铂累积剂量超过400 mg/m2时，该毒副作用更加明显。其中，有约一半的患儿会罹患中度至重度的听力损失。

顺铂治疗后常见的4000-8000Hz高频范围的听力受到影响

目前，针对铂类化疗后听力丧失尚无治疗手段，主要通过药前常规检测听力，并定期监测。出现听力下降情况后，若确认无其他原因所致听力受损，则通过减少或暂时停用铂类药物以控制听力丧失症状加重。

No.2 耳毒性机制与PEDMARK

顺铂的抗癌活性发生在给药后的前两个小时，此时游离（未结合）顺铂经循环系统分布到癌细胞中，以达到杀灭癌细胞的目的。顺铂很容易从大多数器官中清除，然而由于血液-内耳迷路屏障（blood-labyrinth barrier，BLB）的存在，顺铂难以从耳蜗中清除，进一步导致耳蜗毛细胞受损。

顺铂进入耳蜗路径

目前，顺铂耳毒性的发生机制尚未被完全阐明，但越来越多的证据表明活性氧（ROS） 起到了重要作用。在耳蜗细胞中，NADPH氧化酶3 (NOX3) 是NADPH 氧化酶的同种型，是 ROS 的主要来源。有研究发现，顺铂通过激活NOX3通路造成耳蜗细胞的损伤。

硫代硫酸钠（sodium thiosulfate，STS）是一种含硫醇的抗氧化剂，静脉注射后可迅速由肾脏排出。此前，该药经FDA批准用于治疗氰化物中毒。STS可通过抑制氧自由基和使亲电铂物质失活，降低顺铂的耳毒性。前期动物研究表明，STS具有预防顺铂诱导的耳毒性的功能。

PEDMARK是由Fennec Pharmaceuticals开发的一种STS制剂。在完成顺铂注射6小时后注射PEDMARK，可在保证顺铂与癌细胞充分结合发挥细胞毒性作用，同时有效去除体内未结合顺铂从而降低耳毒性。

PEDMAR于2018年3月获得FDA的突破性疗法和快速通道认证，并于2021年6月向FDA提交了NDA申请。

No.3 临床表现

目前，PEDMARK共有两项III期临床试验的结果分别于2017和2018年发表。

2007年10月，一项由多中心、开放标签、随机、介入、平行分配的III期试验（NCT00652132）在英国启动。试验主要终点是硫代硫酸钠（STS）降低顺铂化疗所致听力损害的疗效。共有 109 名患有肝母细胞瘤的患儿被随机分配接受顺铂加STS（57名）或单用顺铂（52名）。

试验结果显示，在101名可评估受试患儿中，顺铂-STS组55 名儿童中有 18 名 (33%) 出现 1 级或更高级别的听力损失，而顺铂单药组 46 名儿童中有 29 名 (63%) 出现听力损失。这表明顺铂-STS组的听力损失发生率降低了48%（RR,0.52; 95% CI, 0.33 to 0.81; P=0.002）。

同时，STS有效降低了严重听力损失患儿的比例。

此外，STS的使用并未对顺铂的临床治疗效果产生影响。在中位平均52个月的随访中，顺铂-STS组和顺铂单药组的3年无事件生存率（EFS）分别为82%（95%CI，69-90）和79%（95%CI，65-88），总生存率（OS）分别为98%（95%CI，88-100）和92%（95%CI，81-97）。

2008年6月，一项多中心、随机、开放标签的III期试验（NCT00716976），在美国和加拿大启动。共有125名年龄在1-18岁、患有新诊断癌症且听力正常的合格参与者被随机分配（1:1）接受STS治疗或观察（对照组）。试验主要终点是最终剂量顺铂后4周听力损失的发生率。

试验结果显示，最终共有104名可评估受试者（STS，n=49；对照组，n=55）。STS组有14名（28.6%；95% CI，16.6-43.3%）参与者出现听力损失，而对照组有31名（56.4%；95% CI，42.3-69.7）。调整分层变量后，STS组的听力损失可能性显著低于对照组（OR 0.31，95% CI，0.13-0.73；p=0.0036），见下图左。听力保护效果在小于5岁的患者组中效果更加优异，见下图右。

在EFS和OS两项指标上，STS组和对照组并没有统计学上的差异。

癌症化疗给患者带了治愈希望的同时带来了痛苦的毒副作用，轻至恶心呕吐，重至肝肾损伤等，而相关的临床需求却未能被有效满足。有效降低毒副作用在未来可能会成为癌症治疗领域的“掘金点”。

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