编译：微科盟繁星，编辑：微科盟汤貝、江舜尧。
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导读
研究发现，益生菌、益生元和富含多酚的干预措施会对空腹血脂指标带来有益的影响。肠道菌群组成的变化在血脂调节中起重要作用。参与脂肪消化和胆固醇代谢的初级胆汁酸可以被肠道菌群转化为次级胆汁酸，其中一些种类的次级胆汁酸重吸收能力较差，因此可能会随粪便排出体外。这会使肝脏合成更多的胆汁酸，进而导致循环低密度脂蛋白的净损失。因此，胆汁酸可能是肠道菌群和心血管健康之间的纽带。本综述概述了胆汁酸代谢以及益生菌、益生元和富含多酚的食物在调节心血管疾病(CVD)风险标志物和胆汁酸中的作用。尽管人体研究的结果并不一致，但越来越多的证据表明这些饮食成分与脂质CVD风险标志物的改善存在关联，这可能与肠道菌群和胆汁酸代谢的调节作用有关。这些调节作用包括由于胆汁螯合作用导致的新合成胆汁酸增加、胆汁盐的代谢活性以及细菌发酵纤维产生的短链脂肪酸。动物研究已证明了FXR/FGF-15轴和肝脏中参与胆汁酸合成(CYP7A1)基因及胆固醇合成(SREBP和HMGR)基因的作用。饮食与胆汁酸代谢之间的关系，以及循环胆汁酸是否可以作为潜在CVD的风险生物标志物需要进一步的人体研究来确定。
原名：Circulating bile acids as a link between the gut microbiota and cardiovascular health: Impact of Prebiotics, probiotics and polyphenol-rich foods
译名：循环胆汁酸是肠道菌群与心血管健康之间的纽带：益生元、益生菌和富含多酚食物的影响
期刊：Nutrition Research Reviews
IF：7.80
发表时间：2021.4.30
通讯作者：Julie A Lovegrove
通讯作者单位：英国雷丁大学食品与营养科学系
3 益生元、益生菌和富含多酚的食物对胆汁酸、肠道菌群和心血管疾病风险的影响
3.3 益生元
膳食益生元被定义为“可被宿主微生物选择性利用且可带来健康益处的底物”。最常见的益生元是碳水化合物，益生元与胆汁酸谱或胆固醇稳态相关的研究大多数都是使用β-葡聚糖、果聚糖、果糖多糖菊粉寡糖(Inulin oligosaccharides，IOS)或低聚半乳糖(Galactooligosaccharides，GOS)进行的。膳食益生元可以以剂量依赖的方式改变肠道菌群的分布，最近几项研究表明，这可能会影响CVD风险标志物。例如，近期一项针对益生元和菌群16S rRNA的研究发现，人体食用菊粉型果聚糖（n=17）会导致双歧杆菌（Bifidobacterium）丰度增加，但对其他肠道微生物影响不大。同时，补充以葡萄糖为基础的纤维，如抗性淀粉类，会对菌群有更广泛的影响，尤其是会显著影响瘤胃
球菌属（Ruminococcus）的物
种丰度。低聚半乳糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、低聚阿拉伯木聚糖(AXOS)（n=8）会导致双歧杆菌增加，而其他肠道微生物的相对丰度仅略有增加。食用益生元可通过调节血脂谱来改善心血管健康。Wang等人研究发现，让30位轻度高胆固醇血症的成人（平均血清总胆固醇5.49 mmol/L）长期摄入大麦β-葡聚糖后总胆固醇水平降低。在这项研究中，实验者持续5周的早餐为含有3克高分子量(HMW)、5克低分子量(LMW)、3克LMW大麦β-葡聚糖（以薄饼、玉米饼、粥和大麦制成的薯片提供含有不同分子量的β-葡聚糖）或对照饮食（由小麦和大米替代大麦制成早餐食品作为替代）。他们发现，虽然血清总胆固醇显著降低了2.18%，但摄入3 g HMW大麦β-葡聚糖后，胆固醇的吸收和合成（均使用稳定同位素方法评估）不受影响。摄入HMWβ-葡聚糖后，实验者血清7α-羟基-4-胆甾醇-
3-
酮的浓度增加，表明胆汁酸的合成增加。这些结果表明，与抑制胆固醇合成或吸收相反，β-葡聚糖降低胆固醇的能力可能与利用循环胆固醇并增强胆汁酸合成有关。Nicolucci的另一项研究表明，与补充等热量的麦芽糊精（3.3 g/天）安慰剂相比，补充富含低聚果糖的菊粉（8 g/天）16周后，健康、超重儿童（n=22）的血清TAG均有所降低。血清脂质的改善与粪便双歧杆菌的增殖结果一致。在Cronin等人的一项研究发现，与单独补充钙剂（800 mg/天）相比，每日同时补充钙剂（800 mg/天）和短链低聚果糖（FOS）（3 g/天）24个月后，绝经后妇女(n=300)的LDL-C水平显著降低。作者推测，肠道胆固醇吸收减少可能是因为FOS和胆汁酸的结合促进了它们在粪便中的排泄。研究发现，食用含有的益生元食物也会给胆汁酸谱或胆汁酸代谢带来影响（表2和表S1）。例如，许多动物模型研究表明，与对照组相比，长期补充益生元（持续4至17周之间）后粪便中总胆汁酸的排泄增加。在某些情况下，胆汁酸排泄增加可能与肠道中益生菌（包括乳杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium））的增殖有关，这可能是由于此类细菌具有BSH活性。例如，Drzikova等人发现，大鼠(n=10)食用500克燕麦粉或燕麦麸形式的挤出物6周后，除了粪便总胆汁酸增加和血清总胆固醇降低外，双歧杆菌（Bifidobacterium）也会大量增殖。同样，Meneses等人发现，高胆固醇饮食的小鼠(n=8)在摄入灵芝（一种具有益生元特性的东方真菌）后，肠道乳杆菌（Lactobacillus）的增殖增加，胆汁酸排泄增加。这也与脂质指标的改善有关，小鼠血清总胆固醇浓度由19.2%降低至27.1%、LDL-C浓度由4.5%降低至35.1%、TAG浓度由16.3%降低至46.6%。Gunness等人的一项研究还发现，与对照饮食（不添加β-葡聚糖）相比，持续28天在猪(n=6)的饮食中添加富含燕麦β-葡聚糖的成分可降低血液中的总胆汁酸和LDL-C。这与粪便中UDCA的增加、粪便HDCA和LCA的不显著变化以及粪便脂肪酸的总体减少有关，表明β-葡聚糖可以改变胆汁酸代谢。这些结果可以部分揭示此类食物降低胆固醇的作用机制，即食用益生元可以增强肠道中具有胆汁酸代谢活性的细菌的增殖。相反地，Wu等人的一项研究表明，食用魔芋（4.5 g/天）后，粪便次级胆汁酸减少，而健康成人（n=15）的初级胆汁酸增加。魔芋是由β-1,4-键组成的非离子线性葡甘露聚糖，可抵抗上消化道的消化，是可溶性纤维的丰富来源。魔芋会增加肠道双歧杆菌和乳杆菌丰度，表明其具有益生元作用，会使产BSH的细菌菌株增殖。尽管在本实验中没有研究魔芋对脂质的影响，但益生元食物降低胆固醇的作用机制除了影响胆汁酸代谢活性和胆汁酸吸收及增加胆汁酸新合成外可能还有其他机制。如，众所周知，食用魔芋可以增加肠道中SCFA的产生，从而可以调节BA谱和SCFA浓度。研究还发现，在饮食中添加益生元可以调节循环胆汁酸水平。例如，Hijova等人发现与仅食用高脂肪饮食相比，在大鼠(n=12)高脂肪饮食中添加2%富含低聚果糖的菊粉和1%七叶树和/或2%亚麻籽提取物后大鼠血清胆汁酸减少。总胆固醇和TAG浓度降低以及粪便中乳杆菌的增加与菊粉的添加有关。然而，Laerke等人(的一项研究发现，黑麦全麦和黑麦麸虽然可降低高胆固醇血症猪(n=8)血浆总胆固醇与LDL-C的浓度，但对循环胆汁酸没有影响。虽然没有测量粪便胆汁酸的含量，但研究结果也可能取决于益生元类型和使用的动物物种。例如，与大鼠模型相比，猪的模型与人类脂质代谢更相似。此外，某些益生元，尤其是菊粉型果聚糖，可能通过影响肠道菌群、胆汁酸谱并激活负责NO依赖性内皮松弛的一氧化氮(NO)合酶/NO通路，从而对内皮功能产生积极影响。Catry等人发现菊糖型果聚糖对小鼠内皮功能障碍（心血管疾病的重要标志物）有积极作用。Apoe-/-小鼠喂食含有n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)饮食12周，在实验的后15天添加菊粉型果聚糖，研究结果发现，菊粉型果聚糖可通过激活一氧化氮合酶/一氧化氮通路，使肠系膜和颈动脉的内皮功能障碍完全逆转。此外，菊粉型果聚糖会导致产NO的细菌和Akkermansia增殖，使次级胆汁酸合成有关的细菌丰度降低。虽然从上述动物研究可以发现，益生元对CVD风险有益作用的一些潜在机制，但缺乏对人体肠道菌群组成测定和胆汁酸代谢标志物测定来探究胆汁酸和脂质调节之间的关系的实验。水果和蔬菜等富含酚类化合物的食物被认为对肠道健康有益。据报道，除了纤维，多酚还可以完整地到达肠道，在肠道被常驻细菌发酵，从而产生更小的酚类化合物，这些化合物可以被结肠吸收。例如，原花青素被肠道细菌代谢成苯戊内酯、苯乙酸和苯丙酸等多种代谢物，这些代谢物更容易被吸收并能够产生抗炎和舒张血管的作用。Koutsos等人进行的一项研究发现了苹果的益生元效应，特别是含有富含多酚的RenettaCanada品种。利用健康人类（n=3）的粪便进行体外模拟结肠培养，与菊粉和纤维素对照模型相比，苹果在体外会对肠道菌群的组成和代谢产生重大影响，会导致拟杆菌（Bacteroidetes）的丰度减少，变形菌（Proteobacteria）、双歧杆菌（Bifidobacteria）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等微生物的丰度增加。Sembries等人还表明，在将苹果渣（苹果产品制造过程中产生的干燥固体状副产品）添加到大鼠（n=12）饮食中4周后，粪便中的乳杆菌（Lactobacilli）和双歧杆菌（Bifidobacterium）增加。苹果和苹果渣中也含有其他可能影响肠道菌群的活性成分，如果胶状纤维。另外，多酚含量高的红葡萄酒在人体中也有益生元作用。与饮用酒精（100毫升/天杜松子酒）相比，饮用红酒（272毫升/天）20天可促进Blautia coccoides–Eubacterium rectale、双歧杆菌（Bifidobacterium）、迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）和单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）的生长，抑制梭状杆菌（Clostridium）和溶组织梭状芽胞杆菌（Clostridium histolyticum）的生长。但是，Wallace等人最近的一项研究并未发现多酚会对肠道菌群产生有益影响。事实上，摄入富含多酚的波森莓饮料（750毫克多酚）不会导致健康人类志愿者（n=25）粪便细菌（乳杆菌、双歧杆菌和拟杆菌或产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens））发生任何显著变化。不同研究之间的差异可能与多酚剂量、选择的对照、给予的食物类型和多酚化合物种类及其所在的食物基质有关。多酚，特别是原花青素等复杂的多酚，可通过隔离结肠内的胆汁酸和/或促进肠道菌群的增殖来影响肠肝循环，这些肠道菌群可使初级胆汁酸发生解偶联和水解反应转化为次级胆汁酸。研究发现补充绿茶多酚（每公斤高脂肪食物3.2克EGCG）可使小鼠（n=20）的粪便胆汁酸浓度增加1.5倍，即从约0.4 μmol/天增加到1.1 μmol/天。这可能是由于多酚类化合物（如EGCG）与胆汁酸胶束的疏水相互作导致胆汁酸胶束的形成受到抑制。这种现象已在体外研究中得到证实，多酚会消除胶束结构中的磷脂酰胆碱和胆固醇，从而降低胆汁酸的溶解度。胆汁酸体外结合试验表明，30%牛磺胆酸、70%乙醇脱氧胆酸和25%牛磺脱氧胆酸的混合物可以被葡萄籽提取物（每100克提取物含有50.8克总黄烷醇）或具有类似结构的多酚（如没食子酸、儿茶素和表儿茶素）结合。进一步的研究，特别是人体研究，对于充分了解增加多酚摄入量对胆汁酸螯合作用的影响是有价值的。事实上，在人体实验中，摄入多酚已被证明可以改善血脂异常。Koutsos等人发现连续8周每天食用2个富含多酚的RenataCanada苹果（总多酚，239毫克/天）对血脂具有有益的效果，在轻度高胆固醇血症受试者(n=40)中，血清总浓度和LDL-C和TAG浓度显著降低。血清脂质的变化也与内皮依赖性微血管舒张（内皮功能的标志物和心血管健康的另一个指标）的微小但显著改善有关。循环胆汁酸并未发生显著变化，但进一步的探索性分析表明在女性中，循环LCA和GUDCA与总胆固醇之间存在联系。Fujita和Yamagami发现红茶多酚具有类似的作用。在实验者中（n=47）补充166.5毫克红茶提取物（以片剂形式服用）3个月后，循环LDL、LDL-C和TAG水平得到改善。此外，Tzounis等人还发现，与摄入低可可黄烷醇含量的饮料（23毫克可可黄烷醇/天）相比，摄入高可可黄烷醇含量的饮料（494毫克可可黄烷醇/天）4周后，健康人类志愿者（n=22）的血浆TAG浓度显著降低。这与双歧杆菌和乳杆菌数量显著增加以及肠道中梭状芽孢杆菌显著减少同时发生，表明多酚诱导肠道菌群改变与改善CVD风险标志物之间存在潜在联系。多酚对心血管疾病风险的改善作用不仅体现在改善血脂状况。在CVD大鼠模型中，多酚白藜芦醇（在标准食物中施用0.4%）显示出可降低三甲胺-N-氧化物(Trimethylamine-N-oxide，TMAO)的产生。这种氧化胺是由胆碱、甜菜碱和肉碱通过红肉和脂肪的肠道菌群代谢产生的，并且与心血管疾病风险增加有关。TMAO可诱导动脉粥样硬化的发生（由脂肪斑块引起的动脉变窄，导致CVD），并在胆固醇摄取和BA合成中起作用，可减少反向胆固醇转运并下调肝脏CYP7A1活性。然而，在同样的大鼠模型中观察到血管疾病减少。新产生胆汁酸的增加与肠道菌群调节后肠肝FXR-FGF15通路发生改变有关。研究发现，白藜芦醇显著增加CYP7A1的表达，导致肝脏中BA的合成增加，同时也促进肠道中乳杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）的生长。因此，摄入这种多酚可通过促进肝脏吸收更多地循环胆固醇来生成新的胆汁酸，从而限制TMAO对CVD的影响。动物研究结果可以解释多酚诱导脂质风险标志物改善的潜在作用机制，这些有益作用与循环和排泄胆汁酸的变化有关。在人类和动物中进行的研究可见表1和S1。Aprikian等人发现，每天吃苹果会降低大鼠的血浆总浓度和LDL-C浓度（分别降低22%和70%），这与粪便中总胆汁酸排泄增加有关（瘦鼠+56%，肥胖鼠+30%）。Ravn-Haren等人最近的一项研究也表明，苹果渣对小鼠(n=40)的总胆固醇水平有益，食用4周后，总胆汁酸和初级胆汁酸的排泄量增加。在另一项研究中，补充绿茶多酚、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)后有类似的结果，均降低了小鼠(n=50)的血清胆固醇浓度和脂肪肝疾病的严重程度，并增加了胆固醇和总脂质的粪便排泄。另外，肠道总胆汁酸的排泄减少和粪便中排泄量增加表明多酚降低胆固醇水平的潜在机制是胆汁酸的重吸收和新合成。多项食用高浓度多酚（EGCG、山奈酚、花青素、黄酮类提取物、槲皮素和白藜芦醇）和含多酚食物（普洱茶、卡西尼花草茶和红曲米）的动物模型研究表明，多酚可增加粪便胆汁酸，降低血清总浓度和LDL-C和TAG浓度。相反地，Zhang等人的一项研究发现，尽管在大鼠(n=20)中饲喂0.4%槲皮素后，TAG和总胆固醇水平没有变化，但LDL-C增加、粪便总胆汁酸排泄增加、肝CYP7A1基因表达上调。研究结果的不一致可能是由于其他研究探究的是槲皮素对高胆固醇血症动物或喂食高胆固醇饮食的动物的影响，而Zhang等人研究的是槲皮素对使用标准饮食配方（AIN-93G饮食）的健康啮齿动物的影响。Guo等人的一项研究发现，富含酚类的蓝莓提取物（5克/升饮用水，14周）可改善小鼠（n=9）代谢疾病的标志物，并通过激活TGR5和FXR来增加棕色脂肪组织(BAT)能量消耗和肝脏脂质代谢。值得注意的是，酚类提取物可导致肠道中Akkermansia、双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）和脱硫弧菌（Desulfovibrio）等微生物增加，这与血浆中次级胆汁酸（如CDCA、DCA和LCA）的增加以及循环牛磺-(α)-鼠胆酸(TαMCA)和牛磺-(β)-鼠胆酸(TβMCA)的减少有关，循环牛磺-(α)-鼠胆酸(TαMCA)和牛磺-(β)-鼠胆酸(TβMCA)是有效的FXR抑制剂。同样，Anhe等人(2019)的一项研究表明，用富含多酚的Camu camu提取物（一种亚马逊水果，每天口服200毫克/千克粗提取物，持续8周）喂养小鼠（n=12），会改善小鼠体内代谢和葡萄糖耐量、减少体重增加、改善肥胖、缓解代谢炎症和内毒素血症。这与BAT能量消耗增加有关，且与棕色脂肪细胞中TGR5的表达增加密切相关。此外，提取物会改变血浆胆汁酸谱，减少循环牛磺-α-室胆酸（TαMCA）和牛磺-β-室胆酸（TβMCA），增加β-室胆酸、CDCA、DCA、UDCA，减少循环胆汁酸，增加次级胆汁酸与未结合胆汁酸的比例。这与肠道Akkermansia muciniphila的显著增加和乳杆菌的减少有关。这些结果表明，核受体、TGR5和FXR的激活在酚类化合物改善代谢疾病方面发挥关键作用，并与微生物代谢胆汁酸相关。这会使胆汁酸池发生改变，FXR拮抗剂（如TαMCA和TβMCA）减少和FXR/TGR5兴奋剂（如胆酸）增加。然而，上述大多数研究仅量化了总胆汁酸，并未测量胆汁酸谱，并且是在动物模型中进行的，因此需要开展进一步的研究来揭示多酚、菌群调节和人类循环胆汁酸谱变化的潜在机制。酚类化合物对胆汁酸的影响可能因多酚的类型及其所含基质而有所差异。在人体中，与基线水平相比，食用晒干葡萄干6周后，粪便胆汁酸尤其是石胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和胆酸会显著减少。值得注意的是，虽然葡萄干富含酚类化合物（总酚含量约为每克9至12毫克没食子酸当量），但葡萄干还含有大量膳食纤维，其可通过物理结合胆汁酸来抑制胆汁酸的吸收或通过影响肠道菌群来影响胆汁酸。此外，虽然通过粉末或片剂形式给予红茶多酚对脂质谱具有有益的影响，但对人体排泄的胆汁酸没有影响。更深入的研究有助于进一步探究胆汁酸变化与多酚摄入后CVD风险指标改善之间的联系。前文提到的研究表明，膳食成分对肠道菌群组成及脂质调节影响的潜在机制可能有很多（图3）。
图3 益生元、益生菌和富含多酚的食物对胆汁酸代谢和脂质调节有益作用的潜在机制：肠道中益生菌的BSH菌株可以将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，次级胆汁酸在肠肝循环中吸收性较差。这些细菌还可发酵纤维生成短链脂肪酸，醋酸盐可增强肝脏胆固醇合成，丙酸盐不仅可抑制胆固醇合成还可通过上调肝脏低密度脂蛋白受体表达促进循环胆固醇的吸收。富含纤维和多酚的食物可以作为胆汁螯合剂，增强胆汁酸的排泄，并促进胆汁酸的新合成以弥补粪便中排泄的胆汁酸。
除了通过影响BSH活性来影响胆汁酸代谢和吸收外，益生元、益生菌和富含多酚的食物还可激活或抑制FXR进而影响宿主的代谢功能。Degirolamo等人的研究发现，与灌胃相同时间的生理盐水相比，以50×109 cfu/天的剂量灌胃益生菌混合物VSL#3（含有BSH活性的益生菌菌株）21天对小鼠的胆汁酸谱有显著的影响。高活性的BSH抑制了肠肝FXR反应，增加了粪便中排泄的总胆汁酸含量，对粪便CA/DCA比率没有影响，但降低了粪便结合胆汁酸与非结合胆汁酸的比率。此外，研究发现，肠道FGF15的表达降低，肝脏中胆汁酸合成增加，但本实验未测定血清脂质水平。FGF15是FGF19的小鼠同源物（在FXR激活时释放），它可迁移到肝脏激活细胞受体FGFR4，从而抑制CYP7A1表达。相反地，Choi等人发现，在高脂饮食中添加弯曲杆菌（L. curvatus）和植物乳杆菌（L. plantarum）6周后，小鼠（n=10）的FXR基因表达上调。这与血浆TAG减少有关。类似地，在人体中，FGF19的表达可能会随着益生菌在肠道中增殖而增加。例如，Martoni等人还发现，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）除了影响LDL-C浓度外，还会刺激FXR轴并增加循环胆汁酸的水平。因此，除了在体内对益生菌和胆汁酸排泄进行进一步研究外，研究益生菌和食物成分对FXR活性的影响同样重要，因为FXR活性会使肠道中益生菌增殖。食用益生元和富含多酚的食物后胆汁酸排泄增加的另一种机制可能是膳食成分的胆汁隔离能力（图3）。膳食纤维（如β-葡聚糖）和多酚化合物可与肠道中的胆汁酸结合，将胆汁酸向下输送至结肠，进而改变胆汁酸的吸收和排泄。这会降低肝胆汁酸浓度，进而激活CYP7A1酶，这种酶可将胆固醇转化为胆汁酸。多项研究发现肝脏CYP7A1表达增加，这意味着动物摄入多酚类化合物后新合成胆汁酸增加。在啮齿类动物中，服用葡萄籽多酚(GSP)后，CYP7A1表达增加与血清总胆固醇和TAG的降低有关。与这些发现一致，Downing等人发现给大鼠(n=8)灌胃GSP后，大鼠粪便胆汁酸升高，血清胆汁酸降低。此外，GSP会降低血清TAG水平，增加粪便排泄中的胆固醇和总脂质含量。然而，本研究中血清总胆固醇并未受到影响。Quifer等人还发现，猪(n=6)食用GSE后，粪便排泄中胆固醇增加，次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸也有所增加。长期补充益生菌也可能增加肝脏CYP7A1。例如，Jeun等人研究发现，在小鼠（n=7）饮食中补充植物乳杆菌（L. plantarum）（109个活菌单位）4周后，小鼠的CYP7A1表达增加，胆汁酸排泄增加且脂质分布得到改善。Michael等人在小鼠(n=12)饮食中添加植物乳杆菌（L. plantarum）(108 cfu/天)14天后，在CYP7A1表达、胆汁酸排泄和血脂改善方面也有同样的影响。Wang等人也发现了益生菌对CYP7A1表达和脂质谱具有类似的作用。Zhai等人发现益生菌对胆汁酸排泄具有同样的影响，但其并未测定脂质有关的参数。这些结果证明了植物乳杆菌（L. plantarum）为CVD风险标志物带来有益作用，这可能与新合成胆汁酸的增加有关。此外，肠道细菌发酵可溶性纤维产生SCFA，SCFA在门静脉被吸收，然后在肝脏中被代谢。有证据表明，SCFA（尤其是丙酸）会抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶（肝脏中胆固醇合成的限速酶）的活性，进而促使LDL受体表达上调（图3）。如，Meneses等人发现，在高胆固醇饮食的C57BL/6小鼠（n=8）中添加灵芝提取物（0.5%-1%），喂养43天后，HMGR的表达下调，肝脏中LDL受体基因的表达上调。基因表达的变化规律与血清总胆固醇和LDL-C、TAG水平以及肝脏总胆固醇和TAG含量的变化规律一致。小鼠灌胃益生菌E. Faceium（5.0×109 cfu/mL，1 mL PBS溶液/天）35天后，肝脏HMGR的表达被抑制，同时小鼠的LDL受体和CYP7A1表达（n=5)上调，血清脂质谱得到改善。高胆固醇饮食小鼠(n=8)摄入富含类黄酮和皂苷的提取物(0.25-0.5%)35天后，小鼠HMGR表达下调。这些变化与观察到的粪便胆汁酸分泌及胆汁酸新合成（肝脏中CYP7A1增加）增加和对循环脂质谱的有益影响同时发生。然而，也有研究发现，食用益生菌、益生元或富含多酚的食物可能会导致肝脏HMGR表达上调。如，Damodharan等人发现，高胆固醇饮食的小鼠(n=8)在摄入嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）(3×108 cfu/ml)32天后HMGR表达增加。但是，这些小鼠的肝脏LDL受体表达增加且血清LDL-C含量降低。Parnell等人的一项研究还发现，低聚果糖和菊粉10周后，大鼠(n=8)肝脏HMGR增加（10-20%）。Mandimika等人发现，高玉米油饮食的大鼠（n=16）喂养西兰花纤维（每天75 g/kg）17周后，大鼠肝脏HMGR表达增加。尽管循环脂质谱有所改善，但是胆汁酸的排泄增加。此外，Mueller等人(2020)使用线性回归模型来验证不同饮食（富含碳水化合物、富含蛋白质和富含不饱和脂肪的膳食）6周后，SCFA的变化与心脏代谢参数之间的关系，发现人类（n=163）血清丙酸盐升高与LDL-C升高之间存在关联。这些结果的差异反映了大鼠和人类在脂质代谢途径上存在差异，需要进一步的研究来充分阐明SCFA在调节人体胆固醇合成中的作用。几项在啮齿动物模型上的研究表明不同的SCFA对脂质代谢具有不同的影响。结肠中的SCFA主要是醋酸盐，醋酸盐已被证明可以促进肝脏脂质合成。据报道，在动物模型中，丙酸盐可通过抑制HMGR来减少胆固醇合成。因此，可降低乙酸与丙酸比例的膳食成分可能会抑制脂质的合成，进而降低血清脂质水平。不同细菌可产生不同种类及数量的SCFA，这可解释不同食物因改变肠道微生物组成进而对HMGR表达造成影响具有差异的原因。例如，双歧杆菌和乳杆菌都不产生丁酸盐。鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）能够产生大量的丙酸盐，但不能产生丁酸盐或乙酸盐。同时双歧杆菌（Bifidobacterium）、长双歧杆菌（B. longum）和两歧双歧杆菌（B. bifidum）均能产生乙酸，后者也能产生丙酸。大多数产丁酸盐的细菌属于厚壁菌属（Firmicutes genus），包括瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）。然而，尽管肠道菌群组成在个体之间存在显著差异，但个体之间的SCFA谱是相似的，这可能是由于肠道中产SCFA的细菌总数很多。食物产生SCFA对肝脏HMGR表达影响的证据是相互矛盾的，血浆胆固醇的降低可能不仅仅与抑制肝脏中胆固醇的合成有关。事实上，研究发现，SCFA可以上调肝脏SREBP2 mRNA的表达，激活LDL受体基因的表达，进而通过增强对循环低密度脂蛋白的清除来改善循环脂蛋白谱。有限数量的动物模型研究表明，在补充益生菌和益生元后，肝脏中SREBP2 mRNA的表达上调。益生菌、益生元和富含多酚的食物对循环胆汁酸和脂质CVD风险标志物影响潜在机制的相关研究主要采用动物模型开展。然而，这些研究结果随研究物种差异而有所不同。包括大鼠在内的一些动物没有胆囊，因此可能会因食物摄入而产生胆汁酸流量差异。这表明使用动物模型观察胆汁酸代谢存在局限性，需要在人体中进行包括胆汁酸代谢和CVD风险探究等更多的研究。越来越多的证据表明益生菌、益生元和富含多酚的食物的摄入可能通过影响胆汁酸代谢来影响肠道菌群。研究发现，这些饮食成分可以促进胆汁酸的排泄及新合成，这可能是这些化合物对循环脂质谱的有益作用的机制之一。动物模型研究发现，益生元、益生菌和富含多酚的食物或提取物会对FXR/FGF-15轴产生影响，可增加肝脏CYP7A1（胆汁酸合成的限速酶）的表达，并可通过SREBP和HMGR基因潜在的影响内源性胆固醇的合成，进而增加循环LDL的清除率。显而易见，需要进一步的人体研究来确定饮食与胆汁酸代谢之间的关系，以明确这些饮食成分对宿主健康和CVD风险的有益影响的机制。进一步的研究可以确定循环胆汁酸是否可以用作生物标志物来识别人类潜在的炎症和代谢疾病，并明确究竟哪些饮食成分可能会产生作用。
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