【衡道丨专题】2021CSCO学术年会病理热点：软组织肿瘤WHO2020年版分类与临床治疗

● 软组织肉瘤的治疗包括：

手术

药物（化疗、靶向、免疫）

放疗

多学科综合治疗

● 软组织肉瘤的病理类型与化疗敏感性包括：

对化疗高度敏感的软组织肉瘤

对化疗中高度敏感的软组织肉瘤

对化疗中度敏感的软组织肉瘤

对化疗不敏感的软组织肉瘤

对化疗极不敏感的软组织肉瘤

● 对化疗高度敏感的软组织肉瘤包括：

骨和软组织小圆细胞肉瘤

横纹肌肉瘤（非多形性，包括胚胎性、腺泡状）

● 对化疗中高度敏感：

滑膜肉瘤、粘液样脂肪肉瘤和子宫平滑肌肉瘤

● 对化疗中度敏感：

● 对化疗不敏感：去分化脂肪肉瘤、软组织透明细胞肉瘤

● 对化疗极不敏感：腺泡状如组织肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤

 对化疗高度敏感的软组织肉瘤

● 小圆细胞肉瘤

    包括尤因肉瘤，基于分子检测分类的EWSR1-非ETS圆细胞肉瘤、CIC重排肉瘤、BCOR肉瘤。

    尤因肉瘤，免疫组化CD99和NKX2.2阳性的小圆细胞肿瘤，即使免疫组化、形态支持该诊断，明确诊断也仍需要做EWSR1重排的分子检测，因为临床对尤因肉瘤有明确的化疗方案，VCD/IE方案，疗效显著，5年生存率：65-70%。

    与尤因肉瘤很像的一种EWSR1-非ETS圆细胞肉瘤，一类涉及EWSR1基因重排但其伴侣基因不属于ETS家族的圆细胞肉瘤。首例非ETS家族圆细胞肉瘤涉及NFATC2基因，其他类型包括EWSR1-PATZ1、EWSR1-SP3、EWSR1-POI5F1和EWSR1-SMARCA5，以及FUS-NFATC2。

    镜下主要由小圆细胞和或梭形细胞组成，可与尤因肉瘤相似，或类似肌上皮肿瘤，差分化滑膜肉瘤等，免疫组化可表达CD99和NKX2.2，但不恒定，也可以表达其他标记，包括上皮性标记（CK和EMA）和神经标记（S100P和SOX10等），最重要的还需要通过分子检测进行鉴别，有条件的话在除外尤因肉瘤和其他肿瘤之后进行NGS检测，明确融合基因的类型。

    CIC重排肉瘤是一组高度恶性的圆细胞肉瘤，是“尤文样肉瘤”的代表。

    分子检测显示CIC基因重排，大多数病例为t（4;19）（q35;q13）或t（10;19）（q26;q13），产生CIC-DUX4融合基因，少数CIC的伴侣基因为非DUX4基因，包括FOXO4、LEUTX、NUTM1、NUTM2A。

    生物学上，CIC重排肉瘤是一种高侵袭性肉瘤，目前没有有效的治疗方案，治疗参照尤因肉瘤，但我们必须认识到其对尤因化疗方案反应差，5年生存率为17%-43%，因此需要与尤因肉瘤区分开来。临床上两者有重叠，但是形态学上还是有其特殊性，CIC重排肉瘤细胞核不规则，核仁明显，可有粘液变性，往往出现地图样坏死，免疫组化CD99斑驳状的阳性，区别于尤因肉瘤的弥漫阳性，另外可以弥漫表达WT-1，最重要的是要进行CIC的FISH检测。

    BCOR肉瘤分为两组：

    第一组为融合基因相关的，最常见的BCOR-CCNB3肉瘤，由X染色体臂内倒位t（X;X）（p11.4;p11.22）形成，少数情况为t（X;4）（p11;q31）或t（X;22）（p11;q13），产生BCOR-MAML3和ZC3H7B-BCOR融合基因。BCOR-CCNB3肉瘤患者多为儿童，男性多见，主要发生于骨，少数病例位于软组织，发生于软组织者年龄范围相对较广泛。文献上报道BCOR-CCNB3肉瘤的5年生存了为72-80%。10年生存率为56%。因此认识这种肿瘤对临床治疗也有一定的帮助。

    第二组为BCOR内部串联重复（BCOR-ITD）改变，包括婴幼儿未分化圆细胞肉瘤和婴幼儿原始粘液间叶性肿瘤（PMMTI），与发生于肾脏的透明细胞肉瘤，高级别子宫内膜间质肉瘤和伴有BCOR基因改变的中枢神经系统高级别神经上皮肿瘤（HGNET-BCOR）有一定的重叠。主要发生于婴幼儿，男性多见，多发生于躯干、腹膜后和头颈部，较少累及四肢。

    免疫组化CD99不像尤因肉瘤弥漫阳性，BCOR 弥漫阳性，联合CyclinD1，TLE1，SATB2等提示BCOR肉瘤的可能性，确诊需做分子检测，联合检测融合基因和ITD。

● 对化疗高度敏感的还有非多形性横纹肌肉瘤

    包括胚胎性和腺泡状，腺泡状横纹肌肉瘤虽然其治疗方案与胚胎性横纹肌肉瘤相同，但是其预后差，这就需要FISH检测FOXO1，更好的确定亚型，判断预后。

    非多形性横纹肌肉瘤根据病理亚型+TNM分期+IRS分组进行危险度分级及相应的化疗方案如下：

    低危  VAC

    中危  VAC/VI或VAC

    高危  VAC/VI

    除化疗之外，目前靶向治疗药物也陆续出现，对于临床来说相应的分子检测非常重要。王坚教授列举了几个相关的病种。

    去分化脂肪肉瘤预后差，很容易复发，手术治疗远远不够，国外在尝试使用CDK4靶向药物哌柏西利治疗去分化脂肪肉瘤，部分患者有一定的疗效。值得注意的是，我们在临床工作当中，特别是腹膜后发生的肉瘤，临床送检穿刺标本越来越多，镜下往往看不到脂肪成分，我们在诊断过程中要想到去分化脂肪肉瘤的可能性，应用FISH检测MDM2/CDK4基因状态，明确肿瘤类型。

    IMT也有相应的靶向治疗，在诊断过程中除了免疫组化，我们要明确融合亚型，上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤侵袭性高，预后差，其不同于普通型IMT，分子检测常伴有RANBP2-ALK基因融合，可以使用ALK抑制剂进行治疗。

    对于巨大的隆突性皮肤纤维肉瘤，手术困难的患者，可以检测PDGFB基因，应用伊马替尼缩小肿瘤，创造手术机会。

    上皮样肉瘤在以往的治疗过程中都没有很好的疗效，很顽固，目前发现存在SMARCB1缺失，免疫组化INI-1标记缺失，临床采用EZH2抑制剂-他泽司他进行治疗，为患者提供新的治疗途径。

    部分特殊类型软组织肉瘤，可以血管内皮生长因子（VEGFR）及其他酪氨酸激酶为主要靶点，包括腺泡状软组织肉瘤、恶性孤立性纤维性肿瘤、血管肉瘤。

    王坚教授表示，软组织肿瘤虽然是小瘤肿，但是其诊断难，治疗难，目前正在与临床共同编写软组织肿瘤的分子检测及靶向药物的治疗方案，今后表格的内容会越来越丰富，病理医生通过分子检测，与临床结合，为患者的治疗提供帮助。

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