FDA叫停Allogene通用型CAR-T临床试验

近日，异体基因治疗“先行者”Allogene发布了一则公告，公告称1名接受过大量预处理的淋巴瘤患者，在接受Allogene的抗CD19 通用型 CAR-T候选药物ALLO-501A的输注后，患者经历了1级CRS和2级ICANS（CAR-T治疗中常见的不良反应），患者所有血细胞系都减少了。但进一步的骨髓活检分析发现，患者体内具有染色体异常的抗CD19 CAR-T细胞。随后，Allogene向FDA报告了异常情况，促使FDA暂停了该公司的AlloCAR-T临床试验。

ALLO-501A是一种通用型细胞治疗疗法，其中使用工程改造的T细胞来自于同种异体的健康供体，可用于任何患者。AlloCAR-T疗法输入人体后，两种同种异体CAR-T药物ALLO-501和ALLO-501A会识别患者体内的CD19，随后进行基因编辑，敲除T细胞受体基因和CD52基因以降低GVHD和异基因排斥的风险，同时ALLO-647可以抑制宿主免疫系统，允许患者持续接受AlloCAR- T治疗。

现阶段对于细胞疗法ALLO-501A的猜测颇多。一个悬而未决的问题是，细胞是如何发生异常的。细胞可能是在基因编辑过程中或在快速扩增时发生了染色体变化。分析其中可能的原因，Allogene使用的TALEN编辑技术或任何改变染色体特定部分的疗法，都可能面临同类型的问题，这可能也会给其他生物技术公司或更广泛的同种异体T细胞治疗领域带来监管挫折。

受此消息影响，Allogene的股价下跌超过30%。该公司试验遭叫停也影响到了其他同类型公司。TALEN基因编辑技术背后的生物技术公司Cellectis的股价下跌了超过17%，CRISPR的股票也下跌，表明市场对该消息的解读认为可能此举具有深远的影响。

通用型CAR-T细胞疗法面临挑战

一直以来，同种异体T细胞疗法在临床阶段中出现的安全问题长期困扰着CAR-T领域。

除了Allogene，异体CAR-T免疫细胞疗法研究领域的佼佼者Cellectis的临床试验过去也屡次被FDA叫停中断：2020年，该公司的同种异体CAR-T细胞疗法UCARTCS1A被FDA叫停，其原因是一例复发或难治性多发性骨髓瘤患者在接受该疗法治疗后死亡，这一消息当时也受到了海内外广泛的关注；而早在2017年， Cellectis的异体免疫细胞治疗产品也被FDA暂停，原因是一位急性浆细胞样树突状细胞肿瘤患者在接受UCART123疗法注射后8天去世，死亡原因是细胞因子释放综合征以及毛细血管渗漏综合征。

从风险的角度上看，根据国家药品监督管理局发布的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，基于自体来源细胞的免疫细胞产品属于低风险产品，而使用异体来源细胞的免疫细胞产品属于高风险产品。同时，不同类型的免疫细胞治疗产品制备工艺的复杂程度、体内生物学特性存在显著差异，在临床应用中安全性风险也有明显的不同。

除了潜在的基因编辑技术带来的基因突变问题外，相较于自体细胞疗法，异体细胞疗法最大的安全性问题更多的源于排斥反应。众所周知，人体是具有高度排外性的，这是免疫系统的功能之一，人体自带的免疫机制会清除进入到体内的“异己”物质，异体的CAR-T细胞就是一个“异物”，因此，在输注异体的CAR-T细胞的时候，需要对患者进行更强烈的淋巴清扫，从而达到降低排斥的作用，因此这对于患者的自身的身体来说也是一个不小的治疗负担。同时“外来”的T细胞很大可能会引发广泛的、适得其反的免疫反应，比如细胞因子释放综合征（CRS）。 

总而言之，尽管异体CAR-T免疫细胞疗法在产量、生产成本、时间成本上具有优势，被给予厚望，但是它在安全性上的风险更高，技术要求更高，制备要求也更高，同种异体细胞疗法相对自体细胞疗法仍然不太成熟，目前已上市的6款细胞疗法均属于自体CAR-T细胞疗法，很多患者在接受CAR-T疗法的时候，自体免疫细胞仍然是首选。

参考来源：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-stops-all-allogene-s-car-t-trials-over-safety-scare-raising-questions-about-future-gene

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