科普，再生医学的“种子” ——干细胞治疗的前世今生

前言

返老还童、器官再生一直是人类共同的梦想。

古有秦始皇为了获得长生不老药，派遣徐福东渡日本，最后徐福寻求未果，可能在定居日本。

今有中国富豪乌克兰续命记

2018年，5月9日，微博视频《中国富豪乌克兰续命记》引发热议。

人体的一些器官，如肝脏、皮肤，在成年之后仍然具有再生能力，受到损伤之后能够自我更新并修复。然而，另外一些重要的器官，如大脑和心脏，在成年之后就基本不具有再生的能力了。

随着近代医学的不断发展，人类的寿命得以延长，随之而来的老龄化疾病成为严峻的社会问题。

各种神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症，目前尚无有效治疗手段，不但给患者带来痛苦，也给社会造成巨大的经济压力。缺血性心脏病患者的心肌细胞在疾病发生后大量死亡，导致患者心功能逐渐恶化，并最终发展成为心力衰竭。

心力衰竭病情最终的治疗手段只能依赖心脏移植，然而器官供体远远不能满足需求。目前存在的种种矛盾和巨大挑战依赖再生医学来提供解决方案。

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干细胞是再生医学的“种子”细胞，这颗希望的“种子”在近几十年来的研究中逐渐萌芽，壮大，开枝散叶。目前干细胞治疗相关的研究如火如荼，在临床应用上展现出了一定的潜力。

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什么是干细胞？

干细胞(stem cell)是一类具有自我更新能力和分化潜能的细胞。干细胞的“干”字由其英文名“stem”翻译而来，有茎干和起源的意思。干细胞就像“种子”一样，具有强大的增殖能力，可以源源不断地分化出子代细胞，维持细胞和组织的再生。

干细胞治疗就是利用干细胞的分化潜能，将健康的干细胞或者干细胞分化出来的组织特异性细胞移植到患者体内，从而达到组织再生和修复的功能。

干细胞依照其来源可以分为胚胎干细胞和成体干细胞，按照其分化潜能可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。

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胚胎干细胞的发现

受精卵在胚胎发育过程中产生众多形态以及功能特化的子代细胞，这一过程称为细胞分化。受精卵具有的向成年个体所有细胞分化的潜能，则称为细胞的全能性(totipotency)。全能性保证了受精卵能够通过细胞分裂和分化，逐渐形成具有不同细胞类型的复杂多样的个体。

1998 年，詹姆斯•汤姆森(James Thomson)建立了世界上第一株人类胚胎干细胞(human ESC) ，并证实人类胚胎干细胞具有高度的分化潜能，可以向外胚层(神经、表皮等器官)、中胚层(心脏、肌肉、血液等器官)和内胚层(肠道、肝脏、肺等器官)进行分化。

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诱导多能性干细胞的发现

胚胎干细胞具有高度的分化潜能，其分化过程和体内的发育过程相对应，是一个多能性逐渐丢失、细胞命运和基因表达模式逐渐特化的过程，这个过程称为细胞编程(programming)。那么，已分化的成熟细胞是否可以逆转命运，重新变回类似于受精卵或胚胎干细胞的状态呢？

英国科学家约翰•戈登(John Gurdon)在非洲爪蟾中完成了一个经典的实验，把完全分化的肠道表皮 细胞的细胞核转移到去核卵细胞的细胞质中，发现移植后的卵细胞获得了像受精卵那样的发育潜能，可以发育成为健康的成年爪蟾。

2018年，中国科学家通过核移植技术实现了猕猴的体细胞克隆，标志着中国在非人灵长类动物模型研究中已经处于领先地位。

2007年，人体的iPSCs细胞系也被成功地从成纤维细胞诱导出来。iPSCs因为操作简单，取材方便，并且避免了免疫排斥和伦理问题，很快成为再生医学研究领域广泛使用的新的干细胞来源。

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造血干细胞的基因疗法

造血干细胞(HSCs) 位于骨髓中，是血液系统中的成体干细胞，具有自我更新的能力和分化成各类成熟血细胞的潜能，是研究历史最长的一类成体干细胞。目前科学家对其分化谱系的研究已经成熟，认识已经非常明确。

异体造血干细胞移植技术是发展最早的一种干细胞疗法，主要应用于白血病等疾病患者血液系统的重塑。异体造血干细胞移植技术经过60多年的发展，已经成为一种成熟的治疗手段，可以有效治疗白血病以及造血系统遗传缺陷疾病。

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神经系统的干细胞治疗

眼科学领域在细胞替代疗法上因为介入相对容易，具有独特优势，并且由iPSCs向视网膜色素上皮细胞分化的技术已经非常成熟。

目前，由人体胚胎干细胞(hESCs)和病人自体的iPSCs分化得到的视网膜色素上皮细胞补片已经用于治疗老年性黄斑变性的临床实验，其安全性和有效性分别在两位患者和一位患者(图1)的随访数据中得到了证实。

最近的一项研究显示，由人体外周血单核细胞体外诱导得到的神经前体细胞(iNPCs)，能够在阿尔茨海默病小鼠模型中改善小鼠的认知能力(图1) 。这些基础研究为多能性干细胞，以及神经干/前体细胞在神经退行性疾病的临床治疗应用提供了更加充分的理论依据。

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心脏的干细胞治疗与再生

心血管疾病是人类健康的第一杀手，中国目前心血管患病人数达2.9亿，死亡率位居首位，占居民疾病死亡构成的40%以上，高于肿瘤等其他疾病。心脏的射血活动由心肌细胞的收缩来完成，缺血性心脏病患的心肌细胞发生大量死亡，而心肌细胞与神经细胞类似，已经基本退出细胞周期，不可大量自然再生，导致患者心功能逐渐恶化，最终发展为心力衰竭。

利用iPSCs或者胚胎干细胞诱导分化得到的心肌前体细胞能够在体外进一步分化成心肌细胞， 并且这种诱导得到的心肌细胞在非人灵长类动物体内实验有一定效果(图2) 。

直接促进内源性的心肌细胞再生则可以避免细胞移植存在的种种问题。内源性心肌细胞再生的研究，一方面聚焦于细胞命运的转化，利用转录因子诱导心脏成纤维细胞转分化为心肌细胞，另一方面则着 眼于促进已有的心肌细胞的增殖。

最近的一项研究通过小分子化合物组合实现小鼠体内的心脏成纤维细胞向心肌细胞的重编程，并且研究证实这种化合物组合在小鼠体内能够改善心脏功能，避免通过病毒载体引入转录因子或进行基因敲除 的风险性，为心肌细胞替代的治疗方案提供了更加安全的新思路(图2)。

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展望

近年来，干细胞领域的研究发展促进了大量的临床研究案例的实施，干细胞治疗在再生医学的临床应用上展现出一定的潜力，尤其是针对 血液系统遗传疾病和视网膜退行性疾病具有明显优势。

尽管近些年来与干细胞治疗相关的临床试验数量呈现飞速增长，很多临床试验背后的科学依据和分子机制却并不清楚，其安全性和有效性需要更多基础研究予以证明。

总体来说，干细胞治疗领域属于新兴的治疗和研究领域，尚处于发展阶段，目前仍然存在着一些监管不力、机制不明等问题，需要相关的管理机构建立起更加严格有效的监管和评估体系，对治疗机构实施更加规范的管理。

虽然存在种种问题等待解决，不可否认的是，干细胞治疗在医学研究领域的发展前景依然迷人。