肝胆资讯｜系统治疗+局部治疗，免疫3.0时代实现晚期肝癌患者长生存

 近年来，随着治疗手段，尤其是免疫治疗的的不断发展与进步，肝癌的治疗已从免疫单药、免疫+靶向进化到免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。而这些不断出现的联合方案也使得转化治疗进入大众视野，并制定了相应的专家共识。

在中国原发性PD-L1阳性uHCC患者中，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）+TACE联合治疗的效果的现有数据较为缺乏，是否能产生高转化率的治疗并提高生存率尚不清楚。因此，研究人员进行了一项多中心回顾性研究，在中国患者中比较了帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE与仑伐替尼+TACE治疗的临床疗效。

     高转化率+长生存——帕博利珠单抗三联方案为中国晚期肝癌患者带来新希望    

研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者，其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终，共有142例患者符合条件，其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案，72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示，达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率（ORR）为47.1%，仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017)；疾病控制率（DCR）分别为70%和52.8%（p=0.036）。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70)，仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72)，p = 0.007。

接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例)，转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。

在整个研究人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%，仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异，与仑伐替尼+TACE方案相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间（18.1 vs 14.1个月），死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。

此外，两组间的中位无进展生存时间存在明显差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月，仑伐替尼+TACE组为5.5个月，p = 0.006)。

根据CPS评分进行亚组分析：

1、对于PD-L1 CPS≥50的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001)；

2、对于PD-L1 CPS≥20的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007)；

3、对于PD-L1 CPS>1患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。

可以看出，更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。 观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹，这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。

  研究讨论    

这项回顾性研究的结果证实，针对PD-L1阳性的中国uHCC患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE治疗方案可能导致更高的转化率和更长的生存时间。没有出现意想不到的安全相关的并发症。尤其是转换治疗的高比率提示三联疗法可能显著阻止PD-L1表达的uHCC的进展：两组间的中位OS时间有明显的4.0个月的差异。 

在本研究中，三联方案倾向于提供高转化率，并改善了初始uHCC含有PD-L1表达的患者存活时间。PD-L1阳性表达以前已被证明与高转化率和提高存活率有关。PD-1/PD-L1通路抑制信号对免疫反应产生负面影响，可能是HCC免疫逃逸机制之一。仑伐替尼+TACE疗法可能会通过增强T细胞的抗癌活性增加帕博利珠单抗的抗癌效果，根据这一理论，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组合具有很有希望的协同抗癌效果。

 同时，本研究也存在一些不足。首先，目前研究的回顾性性质存在固有的不足，考虑到中位生存时间和快速进展的风险，本研究中的生存估计可能在一定程度上受到治疗时机的限制。其次，PD-L1状态分析不一致，无法对单一PD-1通路阻断的原发性或获得性耐药性进行综合评估。第三，对于手术指征的定义缺乏统一的共识。第四，本研究未分析其他结果(如生活质量、死亡的潜在危险因素)。基于这些情况，还需要更大规模的前瞻性研究来证实该三联方案治疗PD-L1表达的uHCC的疗效。

参考文献：

Lenvatinib plus TACE with or without pembrolizumab for the treatment of initially unresectable hepatocellular carcinoma harbouring PD-L1 expression: a retrospective study     声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。     来源：国际肝胆资讯