Neuron:线粒体自噬或是长期社会心理压力引起焦虑的关键机制

2021
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线粒体对神经元至关重要:树突中的线粒体的分布、含量和裂变决定了突触数量;轴突线粒体调节短时程突触可塑性和神经递质释放。

来源 | 神经周K


线粒体  神经元至关重要:树突中的线粒体的分布、含量和裂变决定了突触数量;轴突线粒体调节短时程突触可塑性和神经递质释放。因此,神经元需要保持适当的线粒体数量来支持突触结构和功能的完整性。

在神经精神疾病中大脑存在线粒体的变化:啮齿动物的慢性应激模型引起大脑线粒体形态变化和抑郁样行为。敲除线粒体蛋白BCL-2后可引起焦虑样行为。

2021年10月6日,美国国立卫生研究院Zheng Li研究团队在 Neuron 期刊发表了题为:的研究论文,  该研究发现  慢性压力下引起杏仁核区域线粒体缺陷,进而诱发焦虑样行为。


慢性应激后线粒体形态变化

杏仁核  是编码和处理恐惧和危险信息的枢纽,腹侧海马体参与压力反应和情绪反应。研究人员发现在经过30天的慢性社会挫败应激后小鼠的杏仁核亚区基底外侧杏仁核  (BLA)  和杏仁核中央核  (CeA)  的线粒体数量减少,尺寸变小,线粒体膜电位降低;而腹侧海马区线粒体形态并未出现这种变化。

在氧化磷酸化过程中电子沿线粒体电子传递链  (METC)  移动时会产生线粒体膜电位。研究人员发现作为METC关键酶-细胞色素C氧化酶 在BLA和CeA表达均降低,而在腹侧海马中均无变化。

线粒体是生成ATP的主要地点,是促进细胞能量转换、参与细胞凋亡的重要细胞器。通过ATP荧光探针实验发现长达1个月慢性应激后BLA和CeA的胞内ATP水平降低。而在经历10天的慢性挫败应激并不会引起线粒体的形态和功能变化  (慢性社会挫败应激是一种广泛应用于模拟抑郁的动物模型)  

线粒体数量是由线粒体形成和线粒体自噬这两个相反的过程决定的。线粒体的产生涉及线粒体 DNA  (mtDNA)  的复制过程。研究人员发现在经历上述慢性应激后促进小鼠杏仁核区域mtDNA 的复制过程。有意思的是,这种复制过程的增加反而促进了mtDNA 的突变。

另一方面,慢性应激后小鼠杏仁核的线粒体自噬过程也增强,这些结果说明慢性压力既破坏线粒体形成的过程,又促进其消失的过程,最终的结果就是线粒体数量大大减少。

敲除PINK1和Parkin后线粒体的形态变化

PINK1  (磷酸酶及张力蛋白同源物诱导的蛋白激酶1)  Parkin  (E3 泛素连接酶)  是参与线粒体自噬的两种关键蛋白。PINK1敲除小鼠和Parkin敲除小鼠在经历30天的慢性应激后杏仁核区域的线粒体数量没有变化,也不影响mtDNA复制过程和线粒体自噬过程。这就表明PINK1 和Parkin介导的线粒体自噬是慢性应激引起线粒体丢失的关键因素。

正常情况下,小鼠在经历慢性应激后会表现出焦虑样和抑郁样行为障碍。但PINK1敲除小鼠和Parkin敲除小鼠在经历慢性压力后并没有表现出焦虑样行为。这就存在一种可能:线粒体的丢失可能会引起焦虑样行为障碍。

这种可能在随后的实验中得到证实:通过向杏仁核脑区注射可损毁线粒体的病毒后能够明显引起焦虑样行为。


 
总的来说,本文发现慢性压力引起线粒体损伤,从而选择性地触发杏仁核脑区PINK1-Parkin 线粒体自噬通路。这种线粒体自噬升高导致线粒体过度消失,最终降低BLA-BNST  (终纹床核)  之间突触可塑性,诱发焦虑样行为。

论文链接:  
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00680-2
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关键词:
线粒体,慢性,小鼠,变化,杏仁核

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