前景可期丨干细胞治疗阿尔兹海默症迎来新希望和挑战

2021
10/11

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杭吉干细胞科技
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杭吉干细胞科技:前景可期丨干细胞治疗阿尔兹海默症迎来新希望和挑战

阿尔茨海默病 ( AD) 是一种神经系统变性疾病,常见出现近期记忆障碍;当病变发展至大脑前部,其理解、解决问题、计划等能力下降;当病变侵及到脑部情绪调节中枢,则引起情绪、情感障碍,逐渐产生幻觉、妄想等,严重者导致死亡。

其具体病因迄今未明,但年龄是公认的危险因素。65岁以前发病者,称早老性痴呆 (early onset),而 65岁以后发病者称老年性痴呆。

AD类型:AD有家族性(或基因遗传性)和散发性两种类型。 家族性AD的发病率少于5%,它通常早发,与淀粉样前体蛋白 (APP)、早老素蛋白1(PSEN-1)、早老素蛋白2(PSEN-2)基因突变密切相关。散发性AD发病率大于95%,其晚发被认为是复杂遗传谱(载脂蛋白-ApoE4)和环境因素(心血管疾病、 抑郁和教育水平低)相互作用的结果。

AD病例特征:其病理特征是大脑皮层和海马区域的神经元大量死亡,这是神经原纤维缠绕 (Tau) 和老年斑(Aβ淀粉样蛋白过度堆积)的毒性所致,所以Tau的过度磷酸化和 Aβ 蛋白异常沉积与AD密切相关。

当前,迫切需要有效的阻止、延缓甚至逆转AD的病理作用和治疗的新方法。尽管传统药物对早期AD患者的短期使用可能有效,但长期使用产生严重的副作用不容忽视。

最近, 干细胞替代疗法获得重视,这方面研究正在被广泛地开展着。

用于AD研究的干细胞种类:胚胎干细胞、诱导多能干细胞、神经干细胞、间充质干细胞。

临床前研究

近年来,已有多项干细胞治疗AD动物模型的报道。 这些研究均证实,干细胞治疗AD 动物模型安全、有效。

研究者分别采用立体定向、脑室内注射、经鼻滴入或静脉注射等方式,将神经干细胞或脐带、脐血、骨髓来源的间充质干细胞进行了AD模型小鼠的在体移植。

研究证实,移植干细胞主要通过分泌多种神经营养因子,如脑源性神经营养因子 (BDNF)、神经生长因子 (NGF)、胰岛素生长因子-1(IGF-1) 和血管内皮生长因子 (VEGF),从而促进了内源性神经再生,并最终导致AD动物模型的记忆和认知功能改善。此外,干细胞对神经系统内炎症也发挥了积极的调节作用,有效降低了脑内异常蛋白的沉积,并促进了微血管功能的修复。

临床研究

研究认为,干细胞治疗AD是通过内源性和外源性神经修复实现的。

内源性神经修复,在于开启了内在修复动力。 成人海马神经再生在学习和记忆中起关键作用。对于AD的干细胞治疗策略,有学者认为应该促进AD受试者脑内神经干细胞簇分化、刺激海马神经再生。

外源性神经修复,即通过引入外援-干细胞来恢复退化的神经元网络。这些干细胞可以当作细胞传递系统,通过自身或诱导产生神经生长因子,发挥旁分泌作用机制;或者通过干细胞的主动分化,重新填充并恢复已退化的神经传导通路。

临床案例一:在早期实验 (NCT01297218, NCT01696591) 中, 研究者将不同剂量的人脐带血间充质干细胞 (hUBC-MSCs) 经颅注射到AD患者的双侧海马和前脑中,先期测试该研究的安全性、细胞剂量的耐受性(3×10^6个细胞,n=3;6×10^6个细胞;n=6),后期评估临床疗效。

在治疗后3个月和24个月,AD受试者没有出现由手术或干细胞移植所引起的严重不良反应。研究发现,hUBC-MSC移植并没有观察到Aβ下降或认知功能改善。

临床案例二:同济大学附属上海市东方医院功能神经科吴景文课题组,根据临床前研究基础,确认经鼻给细胞是首创,将不同剂量人源神经干细胞,在腔镜下经上鼻道滴入嗅粘膜区,已治疗中重度AD受试者6例,经过半年的临床观察,初步证实该疗法安全、有效。目前该研究仍在扩大样本进行中 (CHiCTR1900028744)。

临床研究进展:国际上也有很多正在进行的AD临床研究多数采用了脐血、脐带、胎盘、脂肪和骨髓来源的间充质干细胞 (NCT01547689,NCT02054208,NCT02600130,NCT02912169,NCT02833792,NCT02672306,NCT02899091),移植方式主要是经静脉、立体定向脑实质内注射或者脑室内注射,研究仍在进行中。

未来展望

干细胞移植治疗AD,具有巨大的应用潜力和希望,因为AD发病率逐年增加,基本无药可治,更缺乏深入细致的研究。以往干细胞治疗AD的研究成果,为我们带来了治疗希望。

总之,干细胞治疗AD是一项充满希望的挑战,需要不断研究,总结经验,以期获得较好的疗效。


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关键词:
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