TRPV1在皮肤病中的研究进展

TRPV1  与多种皮肤病的发展关系密切。  

2021年诺贝尔生理学或医学奖获奖者是David Julius和Ardem Patapoutian，分别发现了人体感知温度和触觉的分子运作机制。David Julius和同事们成功发现了能够识别辣椒素的分子受体TRPV1，该神经蛋白位于主脑细胞中。在高温下，温度敏感型离子通道会被激活，进而产生痛觉。

近年来大量研究表明，TRPV1与银屑病、玫瑰痤疮、特应性皮炎等慢性炎症性皮肤病的病程发展有着密切关系。

究竟是怎么一回事？今天我们就一探究竟。

一

TRPV1概述

▎TRPV  1发现及简介

19世纪初研究者发现辣椒中活性物质之一辣椒素(CAP)可刺激哺乳动物皮肤或使粘膜产生灼烧感及疼痛感。1977年Jancso等发现大鼠被注射辣椒素会导致对辣椒素敏感的初级感觉神经元的丢失。20世纪90年代初Szallasi等研究发现辣椒素敏感受体也会对其他与香草酸样蛋白相关的分子做出反应。1997年Ca-terina等从感觉神经元中首次克隆、分离出了第一个辣椒素敏感性受体，并命名为香草酸亚类型1受体(Vanilloid Receptor Subtype1，VR1) 。后通过对比基因序列，VR1被划入TRP家族，命名为TRPV1。

▎TRPV1  在皮肤中表达及作用

2001年Denda等首次在人类皮肤表皮角质形成细胞(KeratinoCytes，KC)中发现TRPV1的表达。TRPV1可高效介导Ca2+流入胞内，而Ca2+的动态平衡对维持KC(角质形成细胞)的自身稳定有重要作用，细胞内Ca2+的浓度升高会促进KC的分化并抑制KC增殖；同时TRPV1的激活在促进KC的极化和迁移过程中也起到重要作用。

从而提示TRPV1可介导皮肤中多种生理及病理活动。此后研究发现TRPV1也表达在表皮附属器毛囊KC、皮脂腺细胞、真皮成纤维细胞、树突状细胞、肥大细胞、 真皮血管内皮细胞等多种细胞的包膜上。

TRPV1在广泛表达于Aδ-纤维及C-型纤维等皮肤感觉神经纤维上，激活感觉神经元上TRPV1，可产生疼痛、灼热及瘙痒感，并引起P物质(Substance P，SP)和降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP)等促炎介质的释放，介导神经源性的炎症，最终导致多种皮肤病和瘙痒症的发生。 

因此，TRPV1作为各种刺激的整合器在瘙痒、疼痛及皮肤神经源性炎症发生上发挥重要作用。

二

TRPV1与慢性炎症性皮肤病

▎TRPV1与银屑病  

银屑病是一种由环境因素刺激、多基因遗传控制、免疫机制介导的慢性炎症性皮肤病，其发生发展过程中涉及血管增生迁移、天然T细胞分化、炎性细胞浸润、角质形成细胞增殖等多个环节。

在银屑病皮损中角质形成细胞生长动力学呈现出一种特 殊紊乱状态，表现为KC增殖和分化平衡的改变。目前，越来越多的研究提示，TRPV1可能参与到银屑病的病程。

有研究显示银屑病皮损患者TRPV1在表皮角质形成细胞中表达下降，尤其是角质形成细胞基底层表达下降显著；银屑病皮损组织基底层胞内钙离子水平较高，而细胞外钙较少，说明银屑病皮损组织丧失了正常的钙离子梯度，且调节能力下降；推测银屑病皮损中TRPV1表达下降不能维持钙离子的动态平衡可能是导致KC过度增殖和异常分化原因之一。

TRPV1参与银屑病炎症发生过程，并与炎症反应之间存在双向调节。既往曾有学者用辣椒素外用治疗银屑病，不仅使皮损中P物质及表皮生长因子的表达降低，且皮损消退或明显好转。这可能与外用辣椒素受体激动剂作用于银屑病皮损，激活KC中TRPV1，导致细胞Ca2+内流， 抑制KC过度增值并促进KC的分化，起到治疗作用。

由此可见，TRPV1与银屑病发病及治疗机制密切相关，但有关TRPV1抗细胞增殖的信号通路仍需进一步研究。

▎  TRPV1  与特应性皮炎

特应性皮炎(Atopic Dermatitis，AD)与其他特应性疾病(如哮喘和过敏性鼻炎)密切相关，以剧烈瘙痒，反复发作的湿疹样病变和波动过程为特点的皮肤病。

引起AD发病的因素主要包括：表皮屏障功能的损害，皮肤微生物群失衡(特别是金黄色葡萄球菌的过度生长)，全身免疫反应(包括免疫球蛋白E，介导的致敏作用)和神经源性炎症等。有研究提示TRPV1在AD皮损中表达上调，其激活导致促进炎症和瘙痒的介质释放。可见，TRPV1与AD的发生和发展密切相关。

目前认为，瘙痒主要由组胺依赖的痒信号通路及非组胺依赖的蛋白酶激活受体2(Proteinase Acti-vated Receptor-2，PAR-2)途径介导发生，然而，TRPV1是这两条通路共同的下游信号。组胺依赖的瘙痒信号通路在Ca2+存在条件下，组胺受体1(H1R)首先激活PLC和磷脂酶A2(Phospholipase A2，PLA-2) ，再活化下游TRPV1通道，通过对机械刺激不敏感的无髓鞘C-纤维(Mechanicallyinsensi- Tive C-Fibers，CMI)介导产生痒觉。PAR-2途径由类胰蛋白酶首先激活PAR-2，促使PLC活化，增加PKC的表达，TRPV1通道激活，Ca2+内流，再由一类机械刺激热敏感的C-纤维介导产生瘙痒。

由此可见，TRPV1是AD瘙痒信号传导的重要分子。 白介素31(IL-31)是AD中重要的炎症标志物之一，IL-31水平与AD的病情严重程度呈正相关，研究发现小鼠和人类背根神经节神经元同时表达TRPV1和白介素31-受体 A(IL-31ＲA) ，IL-31通过直接激活皮肤TRPV1感觉神经上的IL-31ＲA来诱导瘙痒。这一发现表明TRPV1与瘙痒介质之间存在复杂的相互作用。此外，表皮屏障功能也 受到TRPV1的影响。

▎  TRPV1  与玫瑰痤疮

玫瑰痤疮是一种好发于面中部，以反复缓解和复发为特征的慢性炎症性疾病。致病机制尚不清楚，近期研究表明由于存在遗传易感性的个体，在紫外线、冷热、酒精、辛辣食物以及滥用激素等因素作用下，通过各种信号通路使皮肤抗菌肽异常活化， 促进炎症因子释放，导致皮肤天然免疫防御功能和屏障功能受损，出现红斑、丘疹及脓疱。

此外，机械或化学性刺激作用于皮肤的神经末梢，刺激TRP释放神经肽，导致血管舒缩功能紊乱，神经血管的高反应性，表现为阵发性潮红、持久性红斑及毛细血管扩张。

目前越来越多的研究强有力的表明TRPV1参与了玫瑰痤疮的炎症阶段。TRPV1的激活，刺激感觉神经元C纤维释放血管活性肽，如CGRP和SP等，可能加重玫瑰痤疮的症状。CGRP是人类皮肤中发现的最有效的微血管扩张剂之一，由于血流量增加及其调节细胞迁移增强局部炎症，而炎症是致玫瑰痤疮发病因素之一。

SP通过刺激肥大细胞释放组胺和5-羟色胺，引起血管舒张和蛋白渗出；此外，CGRP还能抑制SP的降解，从而促进其活性。虽然CGRP和SP都具有与玫瑰痤疮发病机制密切相关，但在其发病中的具体作用尚不明了。研究发现应用TRPV1拮抗剂可阻断由外用辣椒素霜引起人体皮肤上红斑、灼热。

这些发现表明，阻断由TRPV1激活引起的神经肽驱动的炎症过程可能是治疗玫瑰痤疮的一种新的治疗方法。目前神经炎症介质及其受体在玫瑰痤疮中的作用机制尚不明确，研究血清炎症介质水平的升高是否与TRPV1的激活有关，以及在玫瑰痤疮中TRPV1通道的表达水平是否发生改变，将会很有意义。

▎  其它

研究表明TRPV1仍与其他炎症性皮肤疾病相关，如痒疹、接触性皮炎、带状疱疹等。Stander等发现TRPV1蛋白在痒疹皮损KC和神经纤维中高表达，在辣椒素治疗过程中，神经肽(如SP、CGRP)减少，停止辣椒素治疗后，神经肽在皮肤神经中重新积累。这提示TRPV1在瘙痒和神经源性炎症中发挥重要作用。

Banvolgyi等首次通过全身辣椒素预处理小鼠，对感觉神经元进行脱敏/耗尽，抑制接触性皮炎中的免疫炎症反应，发现TRPV1激活释放神经肽发挥促炎或抗炎作用，从而通过动物实验表明含有TRPV1受体的辣椒素敏感神经元可能通过影响机体的免疫状态，整体下调机体的超敏性，在接触性皮炎中发挥一定保护作用。 

Han等通过对比带状疱疹患者皮损与非皮损区表皮KC中TRPV1的表达，发现皮损区TRPV1蛋白及mRNA水平均增高，同时检测到皮损局部前列腺素E2的mRNA转录及蛋白表达水平增高，提示皮肤中TRPV1与带状疱疹疼痛存在相关性，并推测局部疼痛反应与TRPV1介导角质形成细胞分泌的促炎因子PGE2相关。

三

小结

TRPV1作为一类与瘙痒及痛觉传导密切相关的阳离子通道受体，在介导炎性疼痛及免疫源性炎症反应中起到重要作用。近 20 年来，TRPV1被发现广泛分布于皮肤重要的结构细胞，如角质形成细胞、成纤维细胞及皮脂腺细胞，以及树突状细胞、肥大细胞等多种功能细胞的包膜上，内外源性刺激介导的TRPV1活化导致神经肽或促炎性递质的释放与多种炎症性皮肤病发生、发展密切相关；该通道的活化或阻断在慢性炎症性皮肤疾病治疗中的靶点作用也日益凸显。

不难想象，随着对TRPV1生物学功能的深刻认识，以及其在慢性炎症性皮肤病发病机制中的深入探讨，研发更具有特异性的TRPV1激动剂或拮抗剂用于慢性炎症性皮肤病的治疗终将成为可能。

参考文献：

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