硬膜外相关的产间发热对母婴结局的影响：一项系统性回顾和荟萃分析

背景：

在过去的20多年里，硬膜外镇痛（EA）已发展成为分娩时最常用的镇痛方法之一[1]。尽管它的镇痛效果很明显，但最近的研究表明，硬膜外镇痛和产间发热（≥38°C）之间有较强的相关性[2]。由于产间发热可能是新生儿发病率和死亡率的一项预测指标，因此通常对发热产妇的新生儿进行评估和治疗，以预防早发性的新生儿败血症，作为对非特殊产间感染的保护策施[3,4]。然而，由硬膜外镇痛引起的产间发热的机制目前还不是很明确。大量研究表明，产间发热很可能由非感染性炎症所介导，并且多种环境因素（如未产妇、难产和长时间的胎膜晚破）共同促成了其发展[3]。因此，硬膜外相关的产间发热是否源于感染还不明确。本研究旨在评估硬膜外镇痛对产间发热率、新生儿败血症、产妇和/或新生儿菌血症及产妇和/或新生儿抗生素治疗的影响。本研究的主要目的是评估产间发热是否会增加新生儿和产妇败血症的风险，因为这将为是否需要对假定的围产期感染进行后续抗生素治疗提供证据。我们进行了系统性文献检索并运用荟萃分析（Mata分析）来评估EA相关的产间发热对母婴不良结局影响的现有证据。

该研究2020年1月发表于Neonatology杂志（JansenS, Lopriore E, Naaktgeboren C, Sueters M, Limpens J, van Leeuwen E, Bekker V.Epidural-Related Fever and Maternal and Neonatal Morbidity: A Systematic Reviewand Meta-Analysis. Neonatology. 2020;117(3):259-270）。

方法：

研究设计：

本研究的系统评价和Mata分析是根据系统评价和荟萃分析方案的首选报告项目声明进行报告的。研究方案已在PROSPERO国际前瞻性系统评价注册中注册（记录编号：CRD42017081244，可在www.crd.york.ac.uk.prospero查阅）。

资料来源和研究选择：

从电子数据库OVID MEDLINE, OVIDEmbase, Cochrane Library（包括Cochrane对照试验注册）和临床试验注册网站（ClinicalTrials.gov，trialregister.nl 和clinicaltrialsregister.eu）检索从最开始到2018年11月之间的研究，检索的关键词采用分娩期EA和附加词（抗生素、发热、感染或炎症）进行检索。此外，我们检索了EA和静脉/患者自控镇痛效果比较的随机对照试验（RCT），以从全文中筛选有关发热和抗生素使用的数据。本研究没有语言种类或日期的限制。所选文章中的参考文献列表和引用的出版物也通过Webof Science进行了交叉检查。所有引文都导入到Endnote中删除重复文献。

所有调查EA和分娩期产间发热之间关系的RCT和观察性队列研究均符合纳入条件。病例对照研究、系统性综述及文献综述被排除在外。在根据我们的主要指标进行初步筛选后，我们还对报告额外的孕产妇和/或新生儿结果（如新生儿败血症、孕产妇和/或新生儿菌血症及抗生素使用率）的研究进行了评估。我们关注的主要结果是EA与非EA产间发热的发展，次要结果为新生儿败血症、孕产妇和/或新生儿感染、孕产妇和/或新生儿抗生素治疗的发生率。所有的引文均在标题和摘要级别进行独立筛选，随后由审查小组的两名成员对全文进行审查。

数据提取

所有数据提取均由评审小组的两名成员使用系统评价管理工具Covidence(https://www. covidence.org）独立完成。从所有选定的文章中提取以下数据：第一作者姓名、期刊和出版年份、地理区域、研究设计、每个治疗组的样本量、参与者特征（胎次、分娩时的胎龄）以及主要和次要结果。

数据分析

本研究进行了两项Mata分析，一项用于RCT组，另一项用于观察性队列研究组，并按实验结果类型进行分类。对数据进行Mata分析以计算总风险比（RR）、95%置信区间和p值。p<0.05为有显著性差异。对于每个结果，在森林图中总结了个体效应和合并平均效应大小。

随机效应模型使用Mantel-Haenszel方法处理二分类数据，使用DerSimonianand Laird方法来估计Tau2。使用I2统计量来量化效应大小的异质性，这代表着因异质性而导致的研究间的总差异，而非随机研究抽样误差。根据Cochrane手册，将没有观察到的异质性用0%表示，而异质性增加用更大的值表示，其中<40%为低，30-60%为中等，50-90%为显著，75-100%为高。对于一个或两个治疗组中均未出现任何事件的研究，列联表中所有4个单元格的连续性校正值为0.5。计算漏斗图以评估发表偏倚的潜在作用，纵轴为标准误差，横轴为效应大小。在没有发表偏倚的研究中，预计将对称分布在汇总的汇总测量周围。在偏倚存在的情况下，缺少阳性结果的小型研究将被低估，导致平均值的不对称分布。进行Egger回归测试来定量评估漏斗图不对称的存在。

所有统计分析均使用研究综合工具R（版本3.4.3，https://www.r-project.org）的Mata和MataFor软件包进行的。

偏倚风险和证据质量评估

两名成员使用Cochrane风险偏倚工具（RoB2.0）（用于RCT）和美国国家卫生研究所质量评估工具改良版（用于观察性队列研究），独立评估每一篇所选文章的方法学质量。RoB工具的5项标准包括：随机化过程中产生的偏差、与预期干预措施的偏差、结果数据缺失、结果测量不充分以及结果的选择性报告。我们略微修改了国家卫生研究所的质量评估工具，扩大了质量评级部分中每项研究必须满足的标准数量，以适应跨多个领域的任何潜在问题。每个RCT试验的RoB评分为“低”、“高”或“不清楚”，而每个队列研究的总体质量评分为“好”、“一般”、“差”或“非常差”。两名评审员之间的任何不一致都通过讨论解决，必要时，由评审组的第三名（固定）成员进行仲裁。没有根据RoB排除任何研究。

证据质量由两位评审成员独立地使用Cochrane分级方法对RCT试验和观察性队列分析中的每个结果进行评估。根据评分方法，RCT试验的基线质量评级为“高”，非随机对照试验的基线质量评级为“低”。根据5项质量评估标准做出判断，之后评级被降级或升级。在无严重问题的情况下，基线质量不降级。在存在严重或非常严重问题的情况下，证据分别被降级1级或2级。

结果：

研究的筛选步骤为图1所示。从最初到2018年11月，本研究共检索到761篇文献。在对标题和摘要进行筛选后，100篇文献被认为有资格进行进一步全文审查。其中28篇文章符合预定的入选标准。其他文献被排除的主要原因是研究设计不合格、无法获得全文、结果测量超出了我们的目标。

纳入的研究的特点

表1列出了每项研究的主要特征。共纳入28项研究：12项RCT试验涉及5137名产妇，16项观察性队列研究涉及574020名产妇。大多数研究纳入了足月妊娠的低风险妇女。其中有3项研究招募了低风险早产孕妇，1项研究只招募了具有中度至高度风险的产妇，1项研究由妊娠高血压的产妇组成。10项研究只招募未产妇，其余18项则招募混合胎次的妇女。所有研究都是用英语书写的，其中一半以上的研究是在美国进行的。

偏倚的风险

RoB在其中的1项试验中被视为“低”，11项试验被标注为“不清楚”。偏差的两个主要来源是缺乏双盲以及对指定干预措施缺乏依从性。在发生较大方案偏差的8项试验中，只有5项实施了适当的纠正分析（即意向治疗分析），以提供对干预效果的无偏估计。观察性队列研究的质量评估显示，有2项研究的质量非常差，有7项质量差，另外7项质量一般。偏倚的主要原因包括样本量的缺乏、双盲性不足以及数据的缺失。另一个重要原因是缺乏对潜在混杂因素（如未产妇、胎膜破裂和分娩时间延长）的调整，这可能导致硬膜外镇痛、产间发热和感染之间的假阳性关联。

RCT的Mata分析

在RCT试验的Mata分析中，与未接受EA的妇女相比，接受EA的妇女更易发生产间发热（RR3.54; 95% CI 2.61–4.81; p < 0.0001）。在一个有70例病例的小规模RCT试验中，硬膜外组和非硬膜外组均未报告产妇菌血症[5]。接受EA的产妇产后接受抗生素治疗的可能性增加了两倍以上（RR2.09; 95% CI 0.70–6.22; p = 0.18），但统计学上并不显著。两组之间新生儿诊断检查无差异（RR1.43; 95% CI 0.43–4.78; p = 0.56）。未发现EA与新生儿败血症风险增加之间存在关联（RR0.56; 95% CI 0.08–3.91; p = 0.55），接受EA的产妇所生的新生儿接受抗生素治疗的风险也未增加（RR1.43; 95% CI 0.43–4.78; p = 0.56）。这些结论由于缺乏精确的估计，因此不是结论性的。最后，产妇发热的I2值为59%，表明研究之间存在很大差异。

等级评估

根据等级评估，所有RCT试验的次要结果分析的证据质量都非常低，因为存在中度偏倚风险，总体上缺乏效果评估的准确性，以及可能存在发表偏移。主要结果的证据质量也非常低，这主要是由于双盲性不足以及严重的异质性导致结果的高RoB和不一致性。

观察性队列研究的Mata分析

在队列Mata分析中，硬膜外组产妇分娩期间发热的发生率显著高于非硬膜外组（RR5.60; 95% CI 4.50–6.97; p < 0.0001）。研究产妇感染的3项研究中均未报告任何通过血培养阳性证实的败血症病例。然而，接受EA的产妇接受抗生素治疗的频率更高（RR2.60; 95% CI 1.31–5.17; p = 0.0065）。两组新生儿诊断性检查的风险无差异（RR2.64; 95% CI 0.91–7.68）。硬膜外麻醉妇女所生的新生儿接受抗生素治疗的风险也未增加（RR2.25; 95% CI 0.73–6.69; p = 0.15）。我们还发现硬膜外麻醉的使用与新生儿菌血症的发生无关（RR1.12; 95% CI 0.47–2.69; p = 0.79）。与RCT试验分析相比，队列研究的主要结果和大多数次要结果的异质性程度明显更高，这表明由于潜在的混杂因素导致研究差异很大。不幸的是，由于缺乏支持性数据，我们无法对未产妇和胎膜破裂持续时间进行进一步的子分析以减少混杂因素的影响。

等级评估

根据等级评估，由于中度偏倚风险、显著的异质性水平、相对较弱的效应估计精度以及可能存在的发表偏倚，引起观察性队列分析中4个次要结果中3个的的证据质量非常低。由于其较窄的置信区间，一个次要指标（新生儿败血症）仅降低了2个水平。尽管差异性十分显著，但由于潜在的混杂效应和严重的异质性，主要结果的证据质量只能被认为是非常低的。

发表偏移

漏斗图仅用于RCT试验和观察性队列研究的主要结果。尽管看着两个漏斗图明显不对称，Egger回归测试也未发现发表偏倚的证据(RCT试验产妇发热，p= 0.55，观察性队列研究产妇发热，p= 0.65)。

结论：

该系统性综述证明硬膜外镇痛与产间发热有关。但由于所有研究结果的证据质量均不足，在硬膜外镇痛组未观察到孕产妇和新生儿菌血症风险的增加。因此在没有证实真正的感染性炎症存在的情况下，新生儿败血症评估和抗生素治疗可能是没有必要的。