新观点汇总——铁死亡在心血管疾病中的作用

 

 

本文来源：吕明明, 郑在勇, 张玉龙, 等.  铁死亡通路与心血管疾病的研究进展 [J] . 中国全科医学, 2021, 24(29) : 3769-3773.DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.301.

作者：吕明明，郑在勇，张玉龙，岳荣川，胡厚祥

通信作者：胡厚祥，四川省南充市，川北医学院附属医院院士工作站，川北医学院附属医院心内科

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观点1：解读mTOR通路在铁死亡中的作用可能为心肌梗死患者提供一种新的治疗策略

一项更早的随机对照试验中，研究者发现在经皮再灌注治疗前给STEMI患者静脉注射铁螯合剂去铁胺，并不影响患者的左心室收缩功能与心肌梗死面积，这可能与去铁胺给药是在缺血开始后以及其到达缺血心肌时没有足够的浓度等因素有关。

蛋白质组定量分析也显示，GPX4在小鼠心肌梗死过程中的早期和中期明显下调，通过RNA-seq和qRT-PCR分析表明GPX4的下调发生在转录水平。然而，其他GPX家族成员的mRNA表达水平增加，这表明GPX4是心肌梗死期间GPX家族成员中一种被特异性下调的蛋白质。

GAO等通过建立离体的小鼠心脏缺血再灌注（I/R）模型，发现通过使用去铁胺和抑制谷氨酰胺代谢进而抑制铁死亡，可以减轻再灌注损伤。

在BABA等的研究中，雷帕霉素（mTOR）能够抑制小鼠心肌细胞在I/R损伤时发生的铁死亡，部分原因可能是mTOR抑制ROS的产生，但具体机制尚不清楚。

观点2：在移植前使用铁死亡抑制剂有望改善心脏移植后的缺血损伤

LI等使用fer-1（一种铁死亡抑制剂）可以减少心脏移植和心肌I/R模型的心肌细胞死亡，并改善I/R模型的左心室收缩功能和心室重构；利用心脏移植的活体成像，发现细胞铁死亡过程中释放的内容物，能通过TLR4/Trif/Type 1 IFN途径促进中性粒细胞与冠状动脉血管内皮细胞黏附，从而将中性粒细胞募集到受伤的心肌。

观点3：提示铁死亡可作为心脏疾病治疗的新靶点

FANG等及其团队在国际上率先揭示靶向铁死亡是防控心脏疾病有效措施，该研究团队在阿霉素诱导的小鼠心肌病模型中，通过RNA测序分析来确定治疗组和对照组小鼠心脏中差异表达的基因，发现Hmox1显著上调；进一步揭示，阿霉素是通过Nrf2来介导Hmox1的上调，而Hmox1的激活介导血红素中铁离子的释放，随后心肌细胞由于铁超载而诱发铁死亡，最终导致心力衰竭。使用fer-1和铁螯合剂右丙亚胺可显著减轻阿霉素导致的小鼠心脏损伤和心力衰竭，并提高其存活率。这是首次从在体水平得出心脏细胞死亡和铁超载诱导的铁死亡之间的联系，并提示铁死亡可作为心脏疾病治疗的新靶点。

观点4：通过靶向TLR4-NOX4通路而抑制铁死亡的药物，有望作为一种新的抗心力衰竭治疗手段

研究发现在心肌细胞Fth基因敲除的小鼠中，ROS的产生会增加，并增加对铁超载相关的铁死亡和心肌病的易感性。铁死亡抑制剂fer-1能够有效抑制心肌细胞中与心力衰竭相关基因的表达，从而减轻小鼠的心室肥厚及心肌损伤。这表明，铁蛋白Fth在预防心脏铁死亡和心力衰竭方面也有着重要作用。除此之外，在压力超负荷诱导的大鼠心力衰竭模型中，铁死亡抑制因子GPX4和Fth1的表达明显下调，而敲除TLR4或NOX4基因可以恢复心肌细胞GPX4和Fth1的表达水平，并改善心力衰竭大鼠的心室重构及左心室功能。

但需要注意的是，铁缺乏症也是心力衰竭最常见的合并症之一，且与性别、种族、贫血和左心室射血分数等因素无关。目前，人类心力衰竭中导致铁缺乏症的相关机制尚不清楚。一个可能机制是，过量的儿茶酚胺和醛固酮下调转铁蛋白受体的表达，导致心肌细胞铁摄取减少。对于伴有铁缺乏症的心力衰竭患者，静脉补充铁剂有助于改善其活动耐力和生活质量，这在国内外最新的心力衰竭指南中均已明确指出。从铁超载到铁缺乏，可见铁在心力衰竭的病理生理及治疗上均扮演着极其重要的角色。

观点5：进一步明确中药在抗铁死亡中的作用及机制，可为心血管疾病的治疗提供新思路

中药在我国已有几千年的使用历史，近来的研究显示中药及其活性成分对铁死亡也具有调节作用。在通过结扎大鼠降主动脉诱导的心力衰竭模型中，LIU等发现葛根素（一种异黄酮类化合物）能有效减少心肌细胞的死亡，且能显著抑制大鼠体内的脂质过氧化反应，在用Erastin或异丙肾上腺素处理的心肌细胞中，葛根素能恢复心肌细胞活力，并降低不稳定铁池和脂质过氧化产物。以上结果表明葛根素能通过抑制铁死亡减少心肌细胞的死亡。目前，对心肌铁死亡的治疗性研究中，中药及其相关作用的研究还较少。因此，进一步明确中药在抗铁死亡中的作用及机制，可为心血管疾病的治疗提供新思路。

观点6：铁死亡研究方兴未艾，是心血管疾病防治领域富有前景的一个新方向

未来还有待于探究：

（1）铁死亡究竟是如何导致细胞死亡的？

（2）生理过程中是否存在铁死亡及其意义如何？

（3）铁死亡在心血管疾病中的具体机制以及将其作为心血管疾病防治靶点的疗效如何？