罕见捣蛋基因那些事儿 | NTRK环游记，10余款进口&国产新药进展“缩影”
任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，则会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。
NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）全称神经营养因子受体络氨酸激酶，是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因。NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，则会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。
目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可以使用。其中，NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌样癌，及婴儿纤维肉瘤的突变频率高达75%，强烈建议这几类患者检测NTRK基因。
各癌种NTRK基因突变率
NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，于此同时也成为近年来大热的肿瘤治疗靶点。此外，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。
NTRK抑制剂“领跑者”
1、拉罗替尼
拉罗替尼（Larotrectinib，VITRAKVI，LOXO-101）是世界上首款获批用于治疗NTRK突变患者的NTRK抑制剂，正是这款药物的出现，将“广谱抗癌药”这个名词推上了癌症治疗的大舞台。2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK融合突变的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者，患者应缺乏标准治疗方案，或在接受其他治疗后病情持续进展。
拉罗替尼的NTRK阳性实体瘤适应症批准基于三项临床试验的结果：LOXO-TRK-14001（NCT02122913）、SCOUT（NCT02637687）和NAVIGATE（NCT02576431）研究。2019年ESMO大会上，研究者公开了SCOUT试验和NAVIGATE试验的最新数据。在153例可评估的患者中，拉罗替尼治疗的客观缓解率（ORR）达到了79%，其中完全缓解率16%，部分缓解率63%；另有12%的患者疾病稳定、未发生严重进展，这意味着，有91%的患者从拉罗替尼治疗中获益。除了超高的缓解率，拉罗替尼治疗的缓解持续时间也非常出色。在108例确诊的患者中，中位缓解持续时间长达35.2个月，中位无进展生存期达到25.9个月。也就是说，患者能够从拉罗替尼治疗中获益达到近3年。
2020年柳叶刀上发表的拉罗替尼临床数据汇总分析显示，拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%，其中有一些晚期患者的病灶完全消失。且不论癌种，均有效。在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。
拉罗替尼治疗各癌种患者获益情况
Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。
合并脑转移患者获益情况
“齐头并进”的NTRK抑制剂
2、恩曲替尼
2019年8月15日，FDA宣布批准Entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和≥12岁的儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。
据悉，恩曲替尼已经是FDA批准的第3种不限癌种疗法，前两种分别是帕博利珠单抗（MSI-H实体瘤）和拉罗替尼（NTRK融合阳性的成人或儿童局部晚期或转移性实体瘤），这些变化，彻底打破了大众对癌症的固有认知，也昭示着癌症个体化精细化治疗的时代已经到来。
此次恩曲替尼获得美国上市批准，是基于多项临床研究的数据，包括II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1和I期研究ALKA-372-001。柳叶刀发表文章汇总了这三个I/ II期研究，鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的客观缓解率（ORR）为57.4％（31/54），4例患者（7％）达到完全缓解；27例患者（50％）达到部分缓解；9例患者（17％）达到病情稳定。不同融合亚型有效率相近。中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11个月和21个月。
恩曲替尼治疗各癌种患者获益情况
进一步分析显示，无论NTRK的突变类型是NTRK1、NTRK2还是NTRK3，均有疗效。且NTRK1和NTRK2患者全部显示有临床获益。合并脑转移患者的ORR也达到了55%。
NTRK各突变类型获益情况
合并脑转移患者获益情况
二代NTRK抑制剂，克服拉罗替尼耐药
3、Selitrectinib（Loxo-195）
Selitrectinib是第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。
AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 "溶剂前沿突变"（Solvent Front）的客观缓解率（ORR）达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。
在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。
二代NTRK抑制剂，传奇抗癌药
4、Repotrectinib（TPX-0005）
Repotrectinib是一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。临床前研究显示，Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。而Repotrectinib更多的闪光点，在于ROS1基因突变的非小细胞肺癌相关研究中表现出有效的抗肿瘤活性。
第二代ROS1/NTRK双靶点抗癌药
5、Taletrectinib（DS-6051b/AB-106）
Talectrectinib（DS-6051b/AB-106），是一款新型、有效、选择性高的二代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。这款抗癌新药是2018年底从日本引进。
目前I期临床试验结果已公布。共入组46例患者，其中ROS1/NTRK队列8例。大多数患者接受了强化预治疗，82.6%的患者接受了>3次既往治疗，3例患者在数据截止时仍在接受治疗。
I期临床试验入组情况
早期临床试验结果显示，AB-106对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用，对克唑替尼的主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用。此外，安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期。对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者及脑转移患者也有疗效。并且不论癌种，有ROS1或NTRK融合突变均可适用。
根据中国国家药监局药品审评中心公示，目前小分子酪氨酸激酶抑制剂在研药物AB-106胶囊已于近日获得2项临床试验许可。一项拟开展的适应症为携带NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤种的实体瘤；另一项拟开展适应症为携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌（NSCLC）。
国产NTRK抑制剂
1、ICP-723
国产NTRK抑制剂
2、TL118
TL118胶囊是一款国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药，全球上市的同样用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。
国产NTRK抑制剂
3、SIM-1803
SIM-1803是自主研发的二代抗肿瘤NTRK多激酶小分子抑制剂，能够潜在靶向NTRK、ROS1和ALK原发性突变和NTRK、ROS1继发性耐药突变，已获得新药临床批文，目前已正式在中国启动I期临床试验并招募患者。
国产NTRK抑制剂
4、HG030
HG030是一种结构新颖，高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂，并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性，在多种携带Trk突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性。HG030拟用于携带NTRK及ROS1融合基因的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。
2020年3月30日，根据中国国家药监局药品审评中心公示，小分子酪氨酸激酶抑制剂HG030已获得临床实验许可。目前已正式开展临床试验，招募患者中。
国产NTRK抑制剂
5、BPI-28592
BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。当前，Larotrectinib和Entrectinib2款TRK抑制剂分别在美国和日本上市，中国区域尚未有TRK抑制剂上市。目前这款药物正在开展临床试验，招募患者中。
当前，进入临床的NTRK抑制剂还包括：
礼来公司的Merestinib，进入Ⅱ期临床研究（NCT02920996）；
Amgen/Tesaro合作开发的Belizatinib，开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02048488）；
Ono Pharmaceutical的ONO-7579，开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCTO3182257）；
Plexxikon的PLX7486，开展Ⅰ期临床研究（NCT01804530）；
Mirati的Sitravatinib，I期临床研究（NCT02219711），等。
目前尚待相关的临床试验结果的报道。
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