罕见捣蛋基因那些事儿 | NTRK环游记，10余款进口&国产新药进展“缩影”

目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可以使用。其中，NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌样癌，及婴儿纤维肉瘤的突变频率高达75%，强烈建议这几类患者检测NTRK基因。

各癌种NTRK基因突变率

NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，于此同时也成为近年来大热的肿瘤治疗靶点。此外，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。

2020年柳叶刀上发表的拉罗替尼临床数据汇总分析显示，拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%，其中有一些晚期患者的病灶完全消失。且不论癌种，均有效。在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。

拉罗替尼治疗各癌种患者获益情况

Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。

合并脑转移患者获益情况

据悉，恩曲替尼已经是FDA批准的第3种不限癌种疗法，前两种分别是帕博利珠单抗（MSI-H实体瘤）和拉罗替尼（NTRK融合阳性的成人或儿童局部晚期或转移性实体瘤），这些变化，彻底打破了大众对癌症的固有认知，也昭示着癌症个体化精细化治疗的时代已经到来。

此次恩曲替尼获得美国上市批准，是基于多项临床研究的数据，包括II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1和I期研究ALKA-372-001。柳叶刀发表文章汇总了这三个I/ II期研究，鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的客观缓解率（ORR）为57.4％（31/54），4例患者（7％）达到完全缓解；27例患者（50％）达到部分缓解；9例患者（17％）达到病情稳定。不同融合亚型有效率相近。中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11个月和21个月。

恩曲替尼治疗各癌种患者获益情况

进一步分析显示，无论NTRK的突变类型是NTRK1、NTRK2还是NTRK3，均有疗效。且NTRK1和NTRK2患者全部显示有临床获益。合并脑转移患者的ORR也达到了55%。

NTRK各突变类型获益情况

合并脑转移患者获益情况

AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 "溶剂前沿突变"（Solvent Front）的客观缓解率（ORR）达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。

在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。

目前I期临床试验结果已公布。共入组46例患者，其中ROS1/NTRK队列8例。大多数患者接受了强化预治疗，82.6%的患者接受了>3次既往治疗，3例患者在数据截止时仍在接受治疗。

I期临床试验入组情况

早期临床试验结果显示，AB-106对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用，对克唑替尼的主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用。此外，安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期。对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者及脑转移患者也有疗效。并且不论癌种，有ROS1或NTRK融合突变均可适用。

根据中国国家药监局药品审评中心公示，目前小分子酪氨酸激酶抑制剂在研药物AB-106胶囊已于近日获得2项临床试验许可。一项拟开展的适应症为携带NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤种的实体瘤；另一项拟开展适应症为携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌（NSCLC）。

BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。当前，Larotrectinib和Entrectinib2款TRK抑制剂分别在美国和日本上市，中国区域尚未有TRK抑制剂上市。目前这款药物正在开展临床试验，招募患者中。

当前，进入临床的NTRK抑制剂还包括：

• 礼来公司的Merestinib，进入Ⅱ期临床研究（NCT02920996）；

• Amgen/Tesaro合作开发的Belizatinib，开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02048488）；

• Ono Pharmaceutical的ONO-7579，开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCTO3182257）；

• Plexxikon的PLX7486，开展Ⅰ期临床研究（NCT01804530）；

• Mirati的Sitravatinib，I期临床研究（NCT02219711），等。

目前尚待相关的临床试验结果的报道。