罕见捣蛋基因那些事儿 | NTRK环游记,10余款进口&国产新药进展“缩影”

2021
10/09

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任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变,则会导致癌细胞异常活性,驱动肿瘤的发生。


NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)全称神经营养因子受体络氨酸激酶,是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因。NTRK基因家族,包含NTRK1、NTRK2和NTRK3,任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变,则会导致癌细胞异常活性,驱动肿瘤的发生。


目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中,包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌等,成人和儿童患者都可以使用。其中,NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌样癌,及婴儿纤维肉瘤的突变频率高达75%,强烈建议这几类患者检测NTRK基因。

各癌种NTRK基因突变率

NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念,于此同时也成为近年来大热的肿瘤治疗靶点。此外,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中,在NCCN指南中,NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。


    进口NTRK抑制剂    

NTRK抑制剂“领跑者”

1、拉罗替尼

拉罗替尼(Larotrectinib,VITRAKVI,LOXO-101)是世界上首款获批用于治疗NTRK突变患者的NTRK抑制剂,正是这款药物的出现,将“广谱抗癌药”这个名词推上了癌症治疗的大舞台。2018年11月26日,FDA批准Larotrectinib(拉罗替尼)上市,用于治疗NTRK融合突变的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者,患者应缺乏标准治疗方案,或在接受其他治疗后病情持续进展。

拉罗替尼的NTRK阳性实体瘤适应症批准基于三项临床试验的结果:LOXO-TRK-14001(NCT02122913)、SCOUT(NCT02637687)和NAVIGATE(NCT02576431)研究。2019年ESMO大会上,研究者公开了SCOUT试验NAVIGATE试验的最新数据。在153例可评估的患者中,拉罗替尼治疗的客观缓解率(ORR)达到了79%,其中完全缓解率16%,部分缓解率63%另有12%的患者疾病稳定、未发生严重进展,这意味着,有91%的患者从拉罗替尼治疗中获益。除了超高的缓解率,拉罗替尼治疗的缓解持续时间也非常出色。在108例确诊的患者中,中位缓解持续时间长达35.2个月,中位无进展生存期达到25.9个月。也就是说,患者能够从拉罗替尼治疗中获益达到近3年。

2020年柳叶刀上发表的拉罗替尼临床数据汇总分析显示,拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%其中有一些晚期患者的病灶完全消失。且不论癌种,均有效。在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。

拉罗替尼治疗各癌种患者获益情况

Meta分析显示,无论患者是否合并脑转移,均具有很好的疗效,合并脑转移患者ORR也高达75%,具有很好的颅内活性。

合并脑转移患者获益情况


“齐头并进”的NTRK抑制剂

2、恩曲替尼

2019年8月15日,FDA宣布批准Entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和≥12岁的儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。

据悉,恩曲替尼已经是FDA批准的第3种不限癌种疗法,前两种分别是帕博利珠单抗(MSI-H实体瘤)和拉罗替尼(NTRK融合阳性的成人或儿童局部晚期或转移性实体瘤),这些变化,彻底打破了大众对癌症的固有认知,也昭示着癌症个体化精细化治疗的时代已经到来。

此次恩曲替尼获得美国上市批准,是基于多项临床研究的数据,包括II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1和I期研究ALKA-372-001。柳叶刀发表文章汇总了这三个I/ II期研究,鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的客观缓解率(ORR)为57.4%(31/54),4例患者(7%)达到完全缓解;27例患者(50%)达到部分缓解;9例患者(17%)达到病情稳定。不同融合亚型有效率相近。中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11个月和21个月。

恩曲替尼治疗各癌种患者获益情况

进一步分析显示,无论NTRK的突变类型是NTRK1、NTRK2还是NTRK3,均有疗效。且NTRK1和NTRK2患者全部显示有临床获益。合并脑转移患者的ORR也达到了55%。

NTRK各突变类型获益情况

合并脑转移患者获益情况


二代NTRK抑制剂,克服拉罗替尼耐药

3、Selitrectinib(Loxo-195)

Selitrectinib是第二代TRK抑制剂,用于对抗TRK激酶区的耐药突变。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长,但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。

AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据,其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验,11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 "溶剂前沿突变"(Solvent Front)的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变(bypass)则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调(65%),恶心/呕吐(50%),贫血(30%),肌痛,腹痛,疲劳和淋巴细胞减少(均为20%)。

在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗,称为序贯靶向治疗,可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。


二代NTRK抑制剂,传奇抗癌药

4、Repotrectinib(TPX-0005)

Repotrectinib是一种口服多靶点靶向药,靶点包括ROS1、NTRK和ALK,于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。临床前研究显示,Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型,抑制浓度远低于其他NTRK靶向药,而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。而Repotrectinib更多的闪光点,在于ROS1基因突变的非小细胞肺癌相关研究中表现出有效的抗肿瘤活性。


第二代ROS1/NTRK双靶点抗癌药

5、Taletrectinib(DS-6051b/AB-106)

Talectrectinib(DS-6051b/AB-106),是一款新型、有效、选择性高的二代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂,可穿越血脑屏障。这款抗癌新药是2018年底从日本引进。

目前I期临床试验结果已公布。共入组46例患者,其中ROS1/NTRK队列8例。大多数患者接受了强化预治疗,82.6%的患者接受了>3次既往治疗,3例患者在数据截止时仍在接受治疗。

I期临床试验入组情况

早期临床试验结果显示,AB-106对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用,对克唑替尼的主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用。此外,安全性好,应答率高,有效持续时间长,带给病人更长的无疾病进展生存期。对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者及脑转移患者也有疗效。并且不论癌种,有ROS1或NTRK融合突变均可适用。

根据中国国家药监局药品审评中心公示,目前小分子酪氨酸激酶抑制剂在研药物AB-106胶囊已于近日获得2项临床试验许可。一项拟开展的适应症为携带NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤种的实体瘤;另一项拟开展适应症为携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌(NSCLC)。


    国产NTRK抑制剂    


国产NTRK抑制剂

1、ICP-723

ICP-723   是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶(泛TRK)小分子抑制剂,用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶(NTRK)阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶(TRK)抑制剂产生耐药性的患者。   2019年3月17日,ICP-723片申报临床试验申请,目前已正式开始招募患者。  
 

国产NTRK抑制剂

2、TL118

TL118胶囊是一款国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药,全球上市的同样用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个,分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼(2018年11月被FDA批准上市)以及罗氏的恩曲替尼(2019年8月被FDA批准上市)。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。


国产NTRK抑制剂

3、SIM-1803

SIM-1803是自主研发的二代抗肿瘤NTRK多激酶小分子抑制剂,能够潜在靶向NTRK、ROS1和ALK原发性突变和NTRK、ROS1继发性耐药突变,已获得新药临床批文,目前已正式在中国启动I期临床试验并招募患者。


国产NTRK抑制剂

4、HG030

HG030是一种结构新颖,高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂,并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性,在多种携带Trk突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性。HG030拟用于携带NTRK及ROS1融合基因的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。

2020年3月30日,根据中国国家药监局药品审评中心公示,小分子酪氨酸激酶抑制剂HG030已获得临床实验许可。目前已正式开展临床试验,招募患者中。

国产NTRK抑制剂

5、BPI-28592

BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂,可覆盖多种癌种,拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。当前,Larotrectinib和Entrectinib2款TRK抑制剂分别在美国和日本上市,中国区域尚未有TRK抑制剂上市。目前这款药物正在开展临床试验,招募患者中。


    其他在研NTRK抑制剂    


当前,进入临床的NTRK抑制剂还包括:

  • 礼来公司的Merestinib,进入Ⅱ期临床研究(NCT02920996)

  • Amgen/Tesaro合作开发的Belizatinib,开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT02048488);

  • Ono Pharmaceutical的ONO-7579,开展/Ⅱ期临床研究(NCTO3182257);

  • Plexxikon的PLX7486,开展期临床研究(NCT01804530);

  • Mirati的Sitravatinib,I期临床研究(NCT02219711),等。

目前尚待相关的临床试验结果的报道。


参考资料

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1、Hong DS, DuBois SG, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):531-540. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30856-3. Epub 2020 Feb 24. PMID: 32105622; PMCID: PMC7497841.


2、Dziadziuszko R, Krebs MG, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(11):1253-1263. doi:10.1200/JCO.20.03025.


3、Drilon A, Ou SI, et al. Repotrectinib (TPX-0005) Is a Next-Generation ROS1/TRK/ALK Inhibitor That Potently Inhibits ROS1/TRK/ALK Solvent- Front Mutations. Cancer Discov. 2018 Oct;8(10):1227-1236. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0484. Epub 2018 Aug 9. PMID: 30093503.


4、Papadopoulos KP, Borazanci E, et al. Phase I First-in-human Study of Taletrectinib (DS-6051b/AB-106), a ROS1/TRK Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2020 Sep 15;26(18):4785-4794. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1630. Epub 2020 Jun 26. PMID: 32591465.

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关键词:
NTRK,ROS1,拉罗替尼,环游记,抑制剂,治疗,靶向,肿瘤

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