来自NEJM的综述:肾上腺偶发瘤

2021
10/08

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医学镜界
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前言 一名42岁的妇女发生了车祸,当时系着安全带,因上腹痛行CT检查显示无腹腔脏器损伤,在左侧肾上腺发现一界限清楚、质地均匀的肿块,直径为3.2厘米。CT值为7 HU。患者肥胖,有轻度高血压病史。




 
一名42岁的妇女发生了车祸,当时系着安全带,因上腹痛行CT检查显示无腹腔脏器损伤,在左侧肾上腺发现一界限清楚、质地均匀的肿块,直径为3.2厘米。CT值为7 HU。患者肥胖,有轻度高血压病史。体格检查血压为 142/90毫米汞柱。胸部及上腹部有瘀伤,未见皮肤紫纹、满月亮脸或背部的脂肪堆积(水牛背)。应如何进一步评估和治疗该患者?
临床问题  

肾上腺偶发瘤是指通过影像学检查发现的无临床表现的肾上腺病变(直径≥1厘米),多是在临床检查其它疾患时发现。这一定义排除了因肾上腺疾患如遗传综合征接受筛查和监测者或已知的肾上腺外肿瘤正在接受进一步检查分期或治疗随访的患者。

据报道成人肾上腺偶发瘤的患病率为1-6%,随着成像技术进步以及老龄化,发病率也在增加。老年人患病率较高,在50-70岁达到高峰(≤7%)。大多数肾上腺偶发瘤是无功能的良性肿瘤;75%为无功能性皮质腺瘤。而这些肿块的不同病变可造成临床后果,14%的肾上腺偶发瘤是有功能的肿瘤,可分泌过多皮质醇、醛固酮或(很少)两者同时分泌的。其他肿块是嗜铬细胞瘤(约7%)和原发性肾上腺癌肾上腺转移瘤(约4%)。 

当偶然发现肾上腺肿块时,关键的临床问题是有临床和影像学特征以及生化检查是否有功能以及病变的良恶性。  

策略与证据:  

在没有随机对照试验比较的情况下,目前以前瞻性和回顾性观察性研究数据为指导。详细的病史和体格检查、可能与激素分泌过多或癌症相关的体征和症状是必要的诊断依据。

临床实践:  

临床要点

肾上腺意外瘤
 •对其他疾病进行诊断检查时发现肾上腺肿块的所有病人(偶发瘤)应进行生化检测,确定是否是嗜铬细胞瘤和过量的皮质醇分泌,有高血压者应行生化检测是否有原发性醛固酮增多症。


 •如有必要,嗜铬细胞瘤患者应在充分的术前α受体阻滞剂和β受体阻滞剂治疗后进行肾上腺切除术。 
 


• 轻度原发性皮质醇增多和原发性醛固酮增多症患者肾上腺切除术可能受益,但治疗应个体化。


 •在计算机断层扫描CT值小于10 HU或更低且最大直径小于4厘米的无功能肾上腺肿瘤通常不需要干预或长期随访。
 

• 影像学检查仍不确定肾上腺偶发瘤性质的,需行增强CT、磁共振成像化学位移分析、正电子发射断层扫描CT或其他成像检查。这些检查应个体化,由内分泌科、泌尿外科医生和放射科医生组成的多学科团队进一步诊断。


激素评估:轻度皮质醇增多  

库欣综合征无明显症状时,不依赖于正常下丘脑-垂体控制的异常皮质醇分泌被称为轻度原发性皮质醇增多(也称为亚临床库欣综合征)。病史和体格检查关注是否有近期体重增加,或是否有易擦伤、全身无力、伤口愈合不良或记忆力和认知功能下降的病史。评估是否存在中央型肥胖、紫色皮纹、满月脸和水牛背、痤疮和多毛。

轻度皮质醇增多是在肾上腺偶发瘤中最常见的功能障碍,占比约10%,这取决于所使用的诊断标准和研究人群。高血压、肥胖、葡萄糖耐受不良或2型糖尿病、血脂异常、骨质减少等并发症的发生率较高,骨质疏松症发生率高于无功能肾上腺肿瘤患者。

所有的肾上腺偶发瘤患者都应进行夜间地塞米松(1毫克)抑制试验(表1)。以清晨血清皮质醇水平作为诊断轻度皮质醇增多存在争议。高于每分升1.8毫微克(>50毫微克每升)的敏感性较高(95 -100%),特异性较低(60 -80%),而高于每分升5.0毫微克(>138毫微克每升)的敏感性较低(86%),但特异性较高(92- 97%)。生化测试还有以下发现(低促肾上腺皮质激素水平、24小时尿皮质醇水平升高、深夜唾液皮质醇水平高、硫酸脱氢表雄酮水平低),以上可能有助于确定皮质醇增多的诊断和划分程度(表1)。

表1    

在一项评估4121名无功能或轻度皮质醇增多的肾上腺偶发瘤患者的meta分析中,在平均50.2个月的随访中,两组进展为明显库欣综合征的风险都很低(<0.1%)。此外,在无功能肿瘤中,只有4.3%的患者出现轻度原发性皮质醇增多,随访中不到0.1%的轻度原发性皮质醇增多患者出现自发缓解。在基线时,2型糖尿病、高血压、肥胖、血脂异常、轻度皮质醇增多患者椎体骨折和死亡率高于无功能肾上腺瘤患者。轻度原发性皮质醇增多的随访期间可能恶化。在肾上腺偶发瘤患者的回顾性研究中,与无功能肿瘤患者相比,轻度皮质醇增多患者(经1毫克地塞米松抑制试验后,清晨皮质醇水平>1.8微克/分升),心血管疾病和其他原因导致的死亡的风险都更高,且清晨皮质醇水平越高,风险越大(>5.0 微克 /分升 vs >1.8 ~5.0 微克 /分升)。

对轻度皮质醇增多患者的诊疗包括主动监测或肾上腺切除术。这些策略的证据尚不确切。一项小型随机对照试验比较了肾上腺切除术(23例)和监测(22例)对轻度皮质醇增多的影响,结果显示手术后2型糖尿病(8例中5例[62%])、高血压(18例中12例[67%])和高脂血症(8例中3例[38%])患者的病情得到了恢复或改善,相比之下,监测组的患者这些情况没有恢复正常或改善。据报道,与对照组相比6名手术组患者中有3名术后肥胖状况减轻,5名骨质疏松患者骨测量没有变化。在回顾性队列研究中,接受肾上腺切除术的患者比接受监测者有更低的血糖水平,高血压和血脂异常更少。


嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤可能表现为肾上腺偶发瘤,但病史体格检查发现,许多患者有典型的嗜铬细胞瘤症状或体征,或有家族史,或两者兼有。肾上腺偶发瘤中约1.5~14.0%为嗜铬细胞瘤。影像学特征可能提示嗜铬细胞瘤(图2)。这些特征包括平扫CT超过10HU值,增强CT上血管分布增加和可见坏死区域,以及造影剂排出延迟。在磁共振成像(MRI)上,嗜铬细胞瘤可能具有较高的T2加权相(图2)。

指南建议所有肾上腺偶发瘤患者都要接受嗜铬细胞瘤的生化筛查,因为这些肿瘤在临床上可能是无症状的。但一些研究者认为,对于CT值小于或等于10HU富脂肿瘤者,对嗜铬细胞瘤的生化筛查是不必要的,因为这些肿瘤很少是嗜铬细胞瘤(<0.5%的病例)。检测嗜铬细胞瘤最准确的筛查试验是测定血浆的去甲肾上腺素水平(敏感性为89-100%,特异性为79-98%)或24小时尿分离的去甲肾上腺素水平(敏感性为86-97%,特异性为69-95%)。为了将围手术期疾病和死亡的风险降到最低,诊断为嗜铬细胞瘤的患者应该在充分的α和β药物阻滞剂治疗(如有必要)后进行肾上腺切除术。


原发性醛固酮增多症   

在肾上腺偶发瘤患者中,原发性醛固酮增多症较轻度皮质醇增多和嗜铬细胞瘤少见;原发性醛固酮增多症占发病率的1.6~3.3%。任何有肾上腺偶发瘤和高血压或低钾血症的患者都应该筛查原发性醛固酮增多症,测量上午血浆醛固酮浓度和血浆肾素活性;患者不应服用可能导致假阳性或假阴性结果的药物(表1)。

尽管研究使用了各种诊断值来确定醛固酮增多症,但血浆醛固酮浓度与血浆肾素活性的比值高于20被认为是诊断的可靠指标;如果比率很高但低于此水平,则建议进行进一步检测确认(表1)。 一旦确定了诊断,根据患者的具体情况做出药物或手术治疗的决定。


额外激素分泌   

肾上腺偶发瘤中出现性激素(雌激素或睾酮)分泌而无明显临床表现是极为罕见的。在女性中,睾酮过多与男性化特征有关,如面部毛发生长、痤疮和声音低沉,而雌激素过多则与不规则子宫出血和乳房触痛有关。在男性,分泌雌激素的肿瘤可导致男性乳房发育、睾丸萎缩和性欲下降。


 
图1  肾上腺偶发瘤的治疗路线图。   

应根据患者身体条件意愿和临床专业知识进行个体化诊治。同时进行激素评估和成像。肾上腺切除术并不适用于所有患者;诊治计划应由一个多学科讨论,应综合考虑病人条件,对医疗的反应,和肾上腺切除术相关的风险。多数肾上腺切除术可以用微创的方法进行,如怀疑为恶性,开放肾上腺切除术通常是推荐的。结合患者身体条件和其他因素,轻度原发性皮质醇增多者可考虑肾上腺切除术,一般建议在1毫克地塞米松抑制试验后,皮质醇水平高于每分升5.0 (>138微摩尔/升)的患者行肾上腺切除术。年龄在40岁以下的病人可以考虑6个月的随访成像,因为肾上腺偶发瘤在这个年龄段并不常见。18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层计算机体层摄影,核磁共振成像和SUVmax最大标准摄取值。

图2  肾上腺肿块的影像学特征(图片来源见文末参考文献)   

A(左侧图像)非增强CT扫描,显示CT值>10HU的左肾上腺肿块(箭头)。A(右侧图像)显示左侧肾上腺肿块,推测为腺瘤(箭头),CT值≤10HU。B图增强CT显示左侧肾上腺大的不均匀肿块(箭头),边缘不规则,有坏死区域。病理结果与肾上腺皮质癌一致。C(左侧图像)显示右侧嗜铬细胞瘤(箭头),t2加权图像显示高强度。C图(右侧图像)显示右侧肾上腺皮质癌(箭头),局部侵犯。

 
表2肾上腺偶发瘤的影像学特点    

髓样脂肪瘤和肾上腺囊肿在CT和/或磁共振成像 (MRI)上具有典型的成像特征。正电子发射断层扫描(PET)-CT与18F-氟脱氧葡萄糖亲和力,以及SUVmax 最大标准化摄取值。 

转移是确定嗜铬细胞瘤是否恶性的唯一指标。转移性嗜铬细胞瘤与较大的肿瘤直径(>6厘米)和不规则边缘有关。

在不同时段(60至90秒[早期]和10至15分钟[晚期])测量造影剂的清除,包括相对值和绝对值。绝对清除定义为早期增强CT上的HU值减去延迟CT上的HU值,除以早期增强CT上的HU值减去未增强CT上的HU值,再乘以100%;相对清除定义为早期增强CT上的HU值减去延迟值增强CT上的HU值,除以增强CT上的HU值,再乘以100%。大于60%的绝对清除值和大于40%的相对清除值表明存在腺瘤。

肾上腺-脾信号强度比(即肾上腺肿块的信号强度除以脾脏的信号强度)和肾上腺-肝脏信号强度比(即肾上腺肿块的信号强度除以肝脏的信号强度)是基于荟萃分析和前瞻性研究。一些研究使用了肾上腺与脾脏或肾上腺与肝脏的 SUVmax比率。


癌症评估  
 

肾上腺偶发瘤可能最终确诊是源自肾上腺皮质(肾上腺皮质癌)或髓质(嗜铬细胞瘤)的原发恶性肿瘤,也可能是罕见的转移性肿瘤。肾上腺皮质癌占肾上腺偶发瘤的1.2-11.0%,根据研究人群的不同,可能会分泌过多激素或功能不全。21%的肾上腺偶发瘤是有原发癌病史者的肾上腺转移。肺癌、胃肠道癌、黑色素瘤和肾细胞癌是最有可能扩散到肾上腺的肿瘤。肿瘤大小和影像学特征与肿瘤的诊治息息相关(表2和图1和图2)。

肿瘤大小:  

尽管许多与肿瘤大小相关的癌症风险研究,虽受到样本小、回顾性设计和选择偏倚的限制,但数据支持最大径大于4厘米与单侧肾上腺肿块的癌症风险增加之间有关联(表2)。直径小于4厘米的肿瘤发生肾上腺皮质癌的风险小于2%,直径在4厘米~6厘米的肿瘤发生肾上腺皮质癌的风险小于6%,直径大于6厘米的肿瘤,患者发生肾上腺皮质癌的风险大于25%。年龄是评估癌症风险的一个重要因素;40岁以下的患者出现良性偶发瘤并不常见,因此在这一年龄段,即使是较小的肿瘤(直径小于4厘米)也值得关注。因为二维(横断面)测量常常会低估肿瘤的大小。对肾上腺瘤进行三维测量(最大长度、宽度和高度)就尤为重要。

提示癌症的影像学特征:  

尽管最终的诊断是基于组织学表现或临床随访,除了肿瘤大小以外,CT影像学特征可以帮助区分肾上腺的良恶性偶发瘤。肿块边缘不规则、异质性、坏死、血管丰富、钙化等特征均支持怀疑肿瘤(表2)。平扫上CT值≤10HU符合良性病变;在1161个肾上腺肿瘤患者中CT值≤10HU未见恶性肿瘤。对于CT值>10HU的偶发瘤患者,随访包括增强CT(测量不同时间造影剂显示的百分比)、磁共振化学移位分析,或18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)显像正电子发射断层扫描(PET)-CT。在CT增强扫描中,与肾上腺皮质癌对比,在注射造影剂后的60-90秒(早期增强)和10-15分钟(延迟增强)腺瘤通常增强更快,造影剂清除更快。

含化学位移分析的MRI在同相和反相成像之间具有信号强度的定性损失、定量损失,尤其适用于孕妇、儿童以及对碘化造影剂过敏的患者。在一项系统综述中,对肾上腺信号强度指数的定性(视觉)分析和对肾上腺-脾脏比值的定量评估(肾上腺肿块的信号强度除以脾脏的信号强度)对于鉴别腺瘤均具有较高的准确性(综合敏感性和特异性分别为94%和95%)。29项研究的荟萃分析中,发现18F-FDG显像PET-CT测定肾上腺肿瘤最大标准摄取值及最大标准摄取值与脾脏或肝脏的比值,可有效区分良恶性肿瘤(合并敏感性85-91%,合并特异性89- 91%)。

肾上腺活组织检查:  

肾上腺偶发瘤活检很少在临床上应用,因为它对区分良性和恶性肾上腺肿瘤的准确性较低,如果肿块是肾上腺皮质癌,可能导致肿瘤播种。在罕见的情况下,强烈怀疑肾上腺转移,活检确认将改变治疗计划时,先行生化检测以排除嗜铬细胞瘤,以免穿刺活检造成的肾上腺危象的发生。

评估双侧肾上腺肿块:  

15%的肾上腺偶发瘤为双侧。双侧肾上腺肿块的鉴别诊断包括原发性双侧大结节性肾上腺增生和腺瘤、双侧嗜铬细胞瘤、先天性肾上腺增生、库欣病或异位促肾上腺激素分泌引起的双侧肾上腺增生、转移或原发性癌症、骨髓脂肪瘤、感染、出血和部分糖皮质激素抵抗。除了对单发肾上腺偶发瘤进行激素评估外,血清17-羟孕酮水平的测定可排除先天性肾上腺增生。此外,如果双侧肾上腺肿块在影像学上表现为出血性或浸润性,患者应进行肾上腺功能不全检查。双侧肾上腺肿块患者应独立评估各分侧肾上腺病变的影像学特征,以确定适当的治疗方法。

随访无功能病变患者:  

与腺瘤影像学特征一致(CT值≤10HU)且最大直径小于4厘米无功能性肾上腺偶发瘤通常为良性,不需要后续影像学检查。在一项涉及4121名无功能肾上腺损害患者的荟萃分析中,平均随访时间52.8个月中肿瘤平均生长为2毫米,只有2.5%的患者肿瘤增大1厘米或1厘米以上,无肾上腺皮质癌发生。对于影像学特征不确定的无功能肿瘤患者,建议进行影像学随访和生化检查。重新评估的最适当间隔并不清楚,而且不同的指南之间的时间间隔也不同。

不确定领域:  

轻度皮质醇增多的诊断标准和处理尚不确定。需要更多数据来识别可能与肾上腺病变相关的代谢异常患者,并通过手术逆转代谢异常,对于有中度影像学特征的无功能肾上腺偶发瘤患者,缺乏比较各种随访策略结果的研究。

准则:  

肾上腺偶发瘤的处理指南已经由几个专业协会出版。所有建议在最初评估时行生化检测以排除功能性肿瘤(轻度原发性皮质醇过多、嗜铬细胞瘤和原发性醛固酮增多症)。然而,指南在诊断轻度原发性皮质醇增多和需要额外生化检测的标准上有所不同,需进一步评估时推荐其他影像学检查,以及推荐对无功能肿瘤进行肾上腺切除术时,肾上腺肿瘤大小标准上也有所不同,最近的指南支持切除临界值为4厘米的肾上腺肿物。对于直径小于4厘米且CT值小于10HU的无功能肿瘤,指南的随访建议也不同,但最近的指南建议,如出现临床症状,则需要随访影像学检查。目前的建议通常与这些准则一致。

结论及建议:  

图中描述的病人是一个肾上腺偶发瘤,直径3.2厘米,平扫CT值小于10HU。通过全面的病史和体格检查来寻找肾上腺激素分泌过多的证据。需要进行生化检测以排除轻微的原发性皮质醇增多、嗜铬细胞瘤以及鉴于有高血压,要判断是否有原发性醛固酮增多症。如果诊断嗜铬细胞瘤,应该在预处理后进行单侧微创肾上腺切除术(如果影像学特征怀疑有诊断为癌症的风险,需采用开放手术治疗)。如果生化检测显示轻度原发性皮质醇增多或原发性醛固酮增多症,影像学特征提示可能为恶性,或两者同时出现,包括内分泌科医生、放射科医生和泌尿外科医生的多学科团队应参与诊治。该患者有肥胖和高血压,检查如有轻度原发性的皮质醇增多,尽管证据有限,但肾上腺切除术可能会改善她的血压和体重。如果生化检测表明肿瘤无功能,考虑到肿瘤直径小于4厘米,平扫CT值小于10HU,建议不做进一步的检测。

注:点击文末阅读原文下载参考文献  

声明:本内容仅代表嘉宾观点,不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权,侵权必究!

作者:张培新(新疆维吾尔自治区人民医院)

编辑:王靖

审核:罗晓辉

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关键词:
肾上腺,患者,肿瘤,皮质醇,增多

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