20年矢志不渝，陈明教授课题组第四篇论文被NCCN指南引用

这是继该研究的中期分析论文被NCCN小细胞肺癌临床治疗指南“放射治疗原则”引用后，最终报告再次进入NCCN指南。作为临床研究证据，支持在局限期小细胞肺癌的胸部放疗临床实践中：1.不用预防性照射未发生转移的纵隔、锁骨上淋巴结引流区域；2.纵隔淋巴结发生转移时，需照射该淋巴结所在引流区域，而不仅仅是该淋巴结化疗前体积，且即使诱导化疗后该淋巴结完全缓解，也应该照射该淋巴结所在区域；3.对于已经接受过诱导化疗的患者，原发灶靶区仅照射化疗后残留肿瘤即可，不用照射化疗前原发灶范围（2022.V1.第26页第1、2段）。

该研究从临床实际问题为出发点。放疗是局限期小细胞肺癌综合治疗中不可缺少的一部分，但胸部放疗靶区的范围长期以来存在争议，随着基于CT定位的三维适形放疗在临床推广，争议表现得愈发明显。尤其是经诱导化疗肿瘤体积缩小后，放疗按化疗前还是化疗后的肿瘤范围勾画靶区以及需不需要进行纵隔淋巴引流区的预防照射，一直缺乏可靠的前瞻性研究证据。为此，国际原子能机构（IAEA）专家咨询委员会还专门于2008年在放疗领域国际权威杂志<Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.>上发表综述报告阐述此问题。

2002年，陈明教授带领课题组设计了这项临床随机对照研究，以期解决上述靶区设计问题，即将两程诱导化疗后的患者随机分为两组，分别照射化疗前或化疗后的肿瘤范围，两组都不做纵隔淋巴引流区预防性照射。研究在2010年达到中期分析目标，结果发现照射化疗后残留病灶以及不进行纵膈淋巴结引流区预防性照射并没有导致照射野外的复发增多。这个研究结果在2010年中华医学会放射肿瘤学年会上获得论文一等奖，随后进一步在荷兰阿姆斯特丹举行的2011年第14届世界肺癌大会的小细胞肺癌专场上进行了口头发言宣讲。中期分析报告被Cancer杂志接收于2012年第一期刊发，旋即被2013版最新NCCN小细胞肺癌治疗指南所采用供临床参考。相比前一版治疗指南，2013版指南对局限期小细胞肺癌的放疗靶区范围也因此有了更为详细的描述。

在取得阶段性成果的同时，陈明教授课题组也意识到，临床研究的结果尚不能完全解释为什么可以只照射化疗后肺内病灶而没有靶区边缘复发？采用累及野放疗，不做预防性放疗，为什么纵隔淋巴结也没有靶区外的复发？

带着以上问题，我们申请了国家自然科学基金（81402540），同时在胸外科及病理科等兄弟科室的支持帮助下，我们前瞻性的对接受手术治疗的局限期小细胞肺癌标本进行了病理学分析，结果发现，接受过新辅助化疗的患者，其肺部原发病灶周围的微小浸润病灶95%都位于肿瘤主体周围1.4mm以内，该结果表明小细胞肺癌的生长过程并非原来想象的在肺内浸润性生长，而是接近单纯的占位性表现，在化疗后表现为向心性退缩，并未在原来病灶的位置残留下“复发的种子”（图1）。

而对于累及野放疗时为什么没有纵隔淋巴结的靶区外复发的问题，我们在放疗物理师的协助下从辐射剂量学的角度进行了研究，结果发现即使没有做纵隔淋巴结区的预防性放疗，各组淋巴结仍然接受了不同程度的“附带照射”，其中最容易发生淋巴结转移的几个区域甚至能受到高达66%以上处方剂量的附带照射，根据放射生物学理论，而这个剂量足以消灭淋巴结内微小的转移瘤。

由于既开展了临床随机对照研究，又从病理学和辐射剂量学的角度解释了临床研究结果，讲述了完整的“故事”，该研究在加拿大多伦多举办的2018年世界肺癌大会（WCLC）上，从超过1万份投稿摘要中脱颖而出，被选为口头发言（Oral Presentation）。此外，在9月26日进行发言报告之前，组委会还为该项研究安排进入当日的新闻发布会及媒体推介会，与国际肺癌研究协会（IASLC）前任主席、美国科罗拉多大学癌症中心主任、资深教授Paul Bunn，本次大会的共同主席、加拿大多伦多大学玛格丽特公主癌症中心Natasha Leighl、Gail Darling，美国麻省总医院癌症中心Anna Farago以及“抗癌明星”Jill Feldman等共同出席（图2）。这也是本次大会上唯一一项获此殊荣的来自亚洲的研究，充分体现了大会组委会对该项研究的鼓励和重视。

（从左至右分别为加拿大多伦多大学玛格丽特公主癌症中心Natasha Leighl、Gail Darling，国际肺癌研究协会（IASLC）前任主席、美国科罗拉多大学癌症中心主任、资深教授Paul Bunn，“抗癌明星”Jill Feldman，哈佛大学麻省总医院癌症中心Anna Farago以及论文第一作者胡晓副教授）

在会场发言后，来自英国曼彻斯特大学的Corinne Faivre-Finn教授和法国古斯塔夫·罗西癌症中心的Cecile Le Pechoux教授等国际学者也饶有兴致的了解了该研究的其他细节。研究最终报告在美国Cancer杂志发表后，英国曼彻斯特大学的Corinne Faivre-Finn教授和格鲁吉亚第比利斯临床医学研究所的Branislav Jeremic教授分别在转化医学年鉴上发表评论，对该研究给予较高评价（Ann Transl Med. 2020;8(17):1114; Ann Transl Med. 2020;8(14):891.）

至此，研究仍未结束。陈明教授仍将继续领导课题组深入开展研究。在放射肿瘤学术语中，肿瘤周围亚临床病灶浸润范围的95%可信限被称为“临床靶体积”（clinical target volume, CTV），由肉眼可见的肿瘤大体体积（gross tumor volume, GTV）外扩一定距离形成，由于我们的病理学研究发新辅助现化疗后的局限期小细胞肺癌CTV不超过1.4mm，我们猜想，相比于传统靶区照射范围，我们不外扩原发病灶的CTV，只照射GTV也是安全的。目前，课题组正在开展这方面的临床随机对照研究。如果最终临床研究结果证明该猜想，将为患者在减轻放疗毒副反应，提高生活质量，保留免疫功能等方面带来更多获益，也将简化靶区勾画复杂程度，利于将来开展多中心研究时放疗靶区质控的统一性。