2021年诺贝尔生理学或医学奖再起争议，到底有何门道？

Ardem Patapoutian摘得2021年的诺贝尔生理学或医学奖，获奖理由是他们对感知温度与触觉受体的发现。 人常见的感觉有视觉、听觉、嗅觉、味觉、痛觉、温觉和触觉。在此次诺奖授予触觉机制之前，视觉和嗅觉机制均已获得诺奖。《知识分子》第一时间采访了相关领域的专家，对于获奖人及其贡献进行评价。由于参与相关研究的科学家众多，总是“几家欢喜几家愁”，但不妨仔细聆听各方的理由和观点。 David Julius的博士后导师是2004年获得诺贝尔奖的Richard Axel； 视觉研究快、听觉研究慢，里面有门道； 对于诺奖发给Ardem Patapoutian，有不同意见：有观点认为诺奖又一次遵循了科学的“Knock Out”原则，也有观点认为Piezo的发现虽然新颖有趣，但还需后续工作验证。     人有五官，也有“五感”：视觉、嗅觉、味觉、触觉、听觉，此外还有温觉（包括热觉和冷觉）、痛觉等。然而，人类关于这些感觉的基础生物学层面的理解仍然十分有限。     历史上，视觉的研究进展较快，这是因为负责视觉的蛋白质不仅数量多，还有颜色，容易提取和识别。早在1967年，美国科学家乔治·沃尔德（George Wald）通过生物化学手段揭示视网膜紫质（rhodopsin，一种紫红色的视细胞）感光的生化反应，成为诺贝尔生理学奖的获奖者之一。不过，当时还没有分子生物学，这项研究仍局限在生化层面。     此后，随着分子生物学的发展，嗅觉的基础研究也有了进展。2004年，美国科学家理查德·阿克塞尔（Richard Axel）和琳达·巴克（Linda B. Buck）由于在人体气味受体和嗅觉系统组织方式研究中的贡献，获得了诺贝尔生理学或医学奖。       图1：2004年诺贝尔奖生理及医学奖获奖者Richard Axel和Linda B.Buck     而听觉研究进展缓慢。尽管1961年诺贝尔生理学奖就已经颁发给了发现听觉器官耳蜗的匈牙利生物物理学家Georg von Békésy，但此后的分子生物学研究中，科学家们一直无法完全确定听觉的受体蛋白基因。       深圳湾实验室资深研究员闫致强说，这是因为耳蜗里的毛细胞仅有几万个，比起眼睛里上亿的感光细胞数量极少，提取蛋白也不容易。即便有了分子生物学技术，由于听觉的机械力转导过程太复杂精巧，体外培养毛细胞做实验也很困难。       2020年，闫致强的实验室和其他团队发文为TMC蛋白是耳蜗毛细胞中真正的听觉转导离子通道提供了确凿证据   ，为解开听觉受体的谜题做出了重要贡献。     听觉类的研究至今未获诺奖，未来是否有可能？闫致强说，参与听觉方面研究、做出贡献的科学家人数较多，诺奖委员会可能也很难抉择。此外，听觉转导分子的蛋白结构仍不清晰，研究还需进一步深入。       图2：听觉机制研究发展示意图（闫致强供图）       今年的诺贝尔生理或医学奖奖励的是对感知温度与触觉受体的发现，颁发给了美国旧金山加州大学（UCSF）的教授David Julius和Scripps研究所的Ardem Patapoutian。Julius正是2004年因嗅觉机制获奖的阿克塞尔的博士后弟子   。     闫致强说，Julius和他的博士后导师阿克塞尔都是将分子生物学研究运用到神经科学领域的翘楚，他们对该领域长期的研究投入也使得他们的技术最为成熟，眼光也更为长远，“大家都知道问题在哪儿，只是不知道怎么做”。     闫致强曾经面试过Julius的博士后，“Julius是一个非常科学家的科学家”，在研究上非常聚焦，只关注最前沿的工作。他的实验室人员不多，他知道每个人每天的工作细节，而且非常严谨，“他就像风清扬那种剑客，独来独往，自成一派，影响巨大。”     David Julius此次获得诺奖，是因为利用辣椒素（一种从辣椒中提取的刺激性化合物，能产生灼烧感）来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的感受器（TRP通道）。而Ardem Patapoutian利用压力敏感细胞发现了一种对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型感受器（Piezo通道）。       北京大学生命科学学院教授李毓龙向《知识分子》表示，对于David Julius和Ardem Patapoutian获奖“不太意外”。       “我还跟同事打赌，说他们俩是well deserved。”       李毓龙说，两人获奖工作的创新之处，都是较早地将已有的研究方法与各自领域内的实际问题相结合。“Julius一系列的工作搞清楚了不少关于疼痛和热等引起的体感的分子基础，”李毓龙说。在1997年发现了感受辣椒素和热的细胞膜上蛋白受体，即TRP通路之后，Julius继续深入研究，又找到了感受薄荷和感受低温的受体。一些蜘蛛或蝎子叮咬后会剧疼，他就把这种毒素作为一种工具，去找动物中可能对这种毒素有响应的受体。     李毓龙说，Julius的工作是“系统性的”，“并不只是打一枪换一个地方”。在找到TRP通路后，Julius还想继续深入研究其结构，在近几年内也有很大的突破。2013年，Julius和加利福尼亚大学旧金山分校的同事、华人科学家程亦凡合作，首次利用冷冻电镜技术解析出近原子分辨率膜蛋白TRPV1的高分辨率分子结构[3]，揭示了在原子层面上这些通路是怎样感受辣椒素，怎么样导致离子通道打开，乃至让细胞能够兴奋。   debate     争议：Piezo通道获诺奖有点早？ 相比David Julius，Ardem Patapoutian此番获得诺贝尔奖也令一部分人感到意外。生物学家饶毅认为，Ardem Patapoutian所发现的Piezo通道还不到诺奖的程度，因为已被发现的压力感受受体有多种，Piezo只是其中过一种。此外，饶毅曾发文预测称，“ 我认为有一种获奖组合是David Julius和程亦凡。 ”   2013年，Julius和华人科学家程亦凡一同发文，解析了全长TRPV1关闭态和开放态的结构，是首个以冷冻电镜方式获得高分辨率的膜蛋白结构，不仅促进了对TRP通道分子结构的认识，也为冷冻电镜技术获得2017年诺贝尔奖添砖加瓦。 长期关注诺贝尔奖历史的生物学博士徐亦迅认为，有关Piezo1/2的新发现虽然精彩有趣，但还需要后续的实验工作来进一步验证。“达到诺奖级的工作都需要时间的检验。” 不过，曾跟随Ardem Patapoutian从事神经科学博士后研究、清华大学药学院教授肖百龙对于博士后导师的获奖毫不意外，“ 我觉得Piezo的通道的工作完全值得一个诺奖。 ”   肖百龙认为，诺奖很多时候奖励科学家对自然界的一个探索，温度和机械力是我们的环境中非常基本的一些因素，人体或者哺乳动物到底怎么去感知这样的环境因素是非常基础、重要的研究工作。 “Ardem发现的Piezo通道是负责感知机械力的。对于我们的每一个拥抱，我们使用每一种工具，包括我们天天刷手机，这些行动都依赖于对力的感觉，它实际上就是由Piezo来介导。从另外一个角度，它跟很多疾病有很重要的相关性，Piezo通道的一些基因突变可以导致多种的人类遗传疾病，如果异常会导致很多的人类遗传疾病，说明它对人体的功能有不可或缺的重要的作用。” 肖百龙认为，Piezo蛋白的发现，既有偶然性，也有其必然性。 他介绍，在发现Piezo通道之前，Ardem Patapoutian实验室鉴定发现了多个温度分子受体。在2007年左右，Ardem招了一个来自法国的博士后Bertrand Coste，他有着很出色的电生理技术，可以在细胞上计录机械力产生的电流。 图3：触觉机制的发现正在被应用于更广泛的疾病治疗方法，包括慢性疼痛。（诺奖官网） “当时很多领域的科学家都想去找机械门控离子通道，但是非常难找，因为它研究的手段是非常的有挑战的。通过3年多的不懈努力，Bertrand成功地鉴定出PIEZO基因介导机械刺激触发的电流。”   他同时告诉《知识分子》，关于Piezo通道如何感知力的分子机制目前还没有完全研究清楚，这也是他实验室过去8年多一直研究的一个重点。   “如果这个问题解释清楚——Piezo的通道功能失调会导致很多疾病——我们就知道它可能导致疾病的一个原因是什么，就有可能后面去有针对性地通过药物或者别的一些方式能够去纠正这个错误。”肖百龙说。 闫致强认为，如果采用科学的“Knock Out”原则——即如果没有这个人，这项研究是否还能在短期内出现——来判断，Ardem在2010年做出的Piezo通道这项工作算得上是首创性的工作，值得一个诺贝尔奖。