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复旦大学附属中山医院
肺癌是最常见的癌症之一，仍然是癌症导致的死亡原因首位。2018 年估计有 2,094,000 例新确诊肺癌病例，导致 1,761,000 例死亡。手术切除仍然是早期非小细胞肺癌的主要治疗方法。然而，局部癌症复发或转移仍然很常见，并且是肺癌患者死亡的主要原因。 本研究将硬膜外麻醉复合全身麻醉与单纯全身麻醉和静脉镇痛相比，比较肺癌手术患者的无复发生存率、手术后的总体存活率和癌症特异性存活率，发表于2021年9月的Anesthesiology杂志。 这是一项双臂随机对照试验，该试验在北京大学第一医院进行。我们招募了 18 至 80 岁的成年人，他们被诊断为肺癌，计划进行根治性手术，并要求术后自控镇痛。排除标准为：（1）远处转移、其他器官恶性肿瘤，或术前化疗、放疗或免疫治疗；(2) 1年内合并自身免疫性疾病、使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗；(3) 严重的神经系统疾病、肝脏 疾病（Child–Pugh C 级）、肾功能衰竭（血清肌酐大于442μmol·l-1）、肾脏替代疗法或美国麻醉医师协会(ASA) 身体状况分级为 IV 级或更高；(4) 1年内有麻醉和/或手术史；(5)硬膜外麻醉的禁忌症，包括脊柱畸形、凝血功能障碍、局部感染、脊柱外伤/手术史等；(6) 对任何与试验相关的药物过敏。
试验具体过程
没有给予术前用药。常规术中监测包括心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度、吸入麻醉剂和二氧化碳的呼气末浓度、鼻咽温度、双频指数和尿量。必要时监测有创动脉压和中心静脉压。手术都是电视辅助胸腔镜肿瘤切除术。对于单独接受全身麻醉的患者，使用丙泊酚、舒芬太尼和罗库溴铵诱导麻醉，加或不加咪达唑仑。通过输注丙泊酚和/或吸入七氟醚维持麻醉，吸入或不吸入一氧化二氮，并辅以阿片类药物（瑞芬太尼输注和舒芬太尼输注/注射）和肌肉松弛剂（罗库溴铵或顺式阿曲库铵）。根据麻醉医师的判断给予右美托咪定。目标是将双频指数保持在 40 到 60 之间。使用双腔支气管导管或支气管阻塞导管促进单肺通气。在双肺通气期间和单肺通气期间提供氧气和空气/一氧化二氮的混合物，脉搏氧饱和度高于93%即可。手术后，患者自控静脉镇痛长达 3 天。镇痛剂输注为吗啡 0.5mg·ml-1，泵以 8 分钟的锁定间隔和 1ml·h-1的背景输注速率输送 2 毫升的推注。, 在麻醉诱导前插入硬膜外导管。根据切口部位选择椎间隙，通常在 T5 和T8之间.注射2% 利多卡因为试验剂量以确认硬膜外导管的位置。硬膜外麻醉持续使用 0.375% 罗哌卡因间歇性推注直至手术结束。全身麻醉的诱导和维持与单独全身麻醉的患者一样，再次滴定至双频指数在 40 和 60 之间。手术后，提供患者自控硬膜外镇痛长达 3 天。镇痛配方是 0.12% 罗哌卡因和 0.5 μg·ml-1舒芬太尼的混合物。泵以 20 分钟的锁定间隔和 4ml · h-1的背景输注速率输送 2 毫升的推注。如不能置入硬膜外导管，则按上述方法进行全身麻醉和静脉镇痛。麻醉诱导前给予小剂量糖皮质激素（通常为地塞米松5mg），预防术后恶心、呕吐。通过减少麻醉深度、输液和/或血管加压药（麻黄碱、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和/或肾上腺素）来控制术中低血压。术中心动过缓用阿托品和/或其他变时剂（多巴胺、肾上腺素和/或去甲肾上腺素）控制。患者在麻醉后监护室接受监测 至少 30 分钟，然后再转移回他们的病房。重症监护病房 (ICU) 床位被保留用于先前存在疾病的患者，例如通气和/或弥散功能严重下降、先前存在的呼吸衰竭或严重的心血管合并症、肺切除术和高龄。然而，如果他们的麻醉过程顺利且平安无事，他们就会转回病房。术中大量出血或血流动力学不稳定或拔管困难的患者会临时转入ICU。这些决定由主治麻醉医生和外科医生共同做出。术后镇痛不足的患者最初采用患者自控镇痛；必要时给予包括非甾体抗炎药和其他阿片类药物。按照惯例，麻醉后监护室的疼痛管理由麻醉护士和麻醉医生进行并由护士和重症监护医生在 ICU 中进行。在外科病房，由麻醉护士指导患者自控镇痛，每天对患者进行两次评估；外科医生开补充镇痛药。目标是保持休息时疼痛的数字评定量表水平（11 分制，其中 0 = 无痛，10 =最严重的疼痛）3 或更低。术后常规进行胸部理疗以改善通气并促进清痰。鼓励患者在 24 小时内下床活动。胸腔引流管不再漏气、肺不张消退、引流量小于200ml清液时拔除胸腔引流管。24 小时。患者通常在胸管拔除后的第二天出院。 基线数据包括人口统计学和形态学特征、术前手术诊断、医学合并症、既往手术史、家族史癌症、个人病史（吸烟、饮酒和接触 含有潜在致癌物质）、实验室和其他检查，以及临床病理类型和肿瘤-淋巴结-转移分期（如果有）。术中数据由主治麻醉医生记录，包括麻醉类型和持续时间、麻醉剂和其他药物的类型和剂量、估计出血量、输血量、体液平衡、生命体征（心率、血压和脉搏血氧饱和度）和动脉血气结果，以及手术的类型、位置和持续时间。持续监测患者的生命体征 ，包括入住ICU后。在外科病房，以 15 到 30 分钟的间隔无创评估生命体征，直到术后第一个早晨，然后每天一次或两次，直到出院。在前 3 天的上午 8 点至 10 点之间，使用数字评分量表评估休息和咳嗽时的疼痛强度；1 分的最小差异被认为具有临床意义。我们记录了镇痛药，包括患者自控镇痛输注和救援镇痛药中包含的阿片类药物。给予的阿片类药物转化为静脉注射吗啡等价物。术后并发症定义为被认为有害且需要治疗干预的新发疾病（即 II 级 或更高的 Clavien-Dindo 分类。记录胸管放置时间和住院时间、病理检查结果和肿瘤-淋巴结-转移分期。建议患者在第一年每3 个月、在第二年每6个月，以及此后每年返回医院进行评估。患者手术时淋巴结转移（肿瘤淋巴结转移 II 期或 更高）被要求每 3 次返回。具体的评估由胸外科医生规定，通常包括胸片、计算机断层扫描扫描、正电子发射断层扫描、痰细胞学和血清肿瘤标志物。测试结果和临床诊断数据来自我院的医疗信息系统。在每次术后患者接触期间收集的数据 包括以下内容：（1）是否抗癌治疗。(2) 检查结果。癌症复发被定义为同一癌症的再次出现 在同侧胸部，包括肺和/或纵隔/ 肺门淋巴结。转移被定义为身体任何其他部位的相同癌症。对于接受姑息性切除术的患者或患有不可切除的癌症，定义为癌症进展 肿瘤直径增加 2mm 或 更多，出现新的转移灶，或死亡。(3) 重要状态，包括死亡日期。癌症特异性死亡是定义为完全归因于肺癌的死亡，其中 进行了手术并且通常发生在癌症之后 排除其他原因后的复发/转移，例如 如中风、心肌梗塞和事故。在存活 1 年的患者中，代谢当量 (1 代谢当量等于 3.5 ml·min-1·kg-1静息耗氧量）通过日常生活活动评估。完全身体恢复被定义为参与每周至少进行 150 分钟中等强度的活动（3 到 5.9 代谢当量）我们研究主要终点是癌症复发。然而，在随访期间，我们注意到一些 癌症患者在复发/转移前死亡。因此我们 将主要结果改为无复发生存， 定义为从手术到任何原因的复发/转移或死亡的最早日期，以发生者为准。同时，我们添加了无复发、整体和确诊癌症患者的癌症特异性生存率。次要终点包括总生存期和癌症特异性生存期。总生存期定义为时间 从手术到全因死亡。癌症特异性存活率是定义为手术和癌症特异性死亡之间经过的时间，其他原因导致的死亡被剔除。其他次要终点包括入住 ICU、 术后并发症发生率、胸管置管时间、术后住院时间、住院 1 年幸存者的死亡率和体力活动。其他 预先指定的结果包括治疗期间的术后前 3 天疼痛强度。事后亚组分析主要因素为年龄、性别、长期吸烟、ASA 分级 身体状况、肿瘤淋巴结转移阶段和术后抗癌治疗。试验相关的不良事件为从麻醉开始到术后第 3 天内进行评估。失败的 硬膜外导管置管失败由负责的麻醉医生确定。术中气道高压为大于30 cmH2O 的气道峰值压力定义，与机械因素无关，如扭结或错位等。心动过缓被定义为心率 小于 45 次/分钟。低血压定义为收缩压低于90 mmHg 或下降 超过 术前病房值30%。高血压被定义为收缩压高于 180 mmHg 或增加 30% 以上。 2015年 5 月 25 日至 2017 年 11 月 11 日期间，400 名患者被纳入并随机分配到 单纯全身麻醉（n = 200）或硬膜外联合全身麻醉（n = 200）。都被列入了意向治疗分析。有六例因为中途改变方案，留下 394 名患者。手术后一年，1名患者失访，14名患者死亡；其他人完成了活动评估。在完成 随访期（中位数，32 个月；四分位距， 24 至 48 个月），7 名患者（1.8%）失访 （图。1）。随访于2019 年 11 月 30 日结束。在所有登记的患者中，84%（400 名中的 336 名）患有组织学证实的肺癌。在随机分组中，基线特征具有可比性。正如预期的那样，硬膜外-全身麻醉联合麻醉组的患者使用较少的阿片类药物，并降低了手术期间的平均动脉压。他们按照方案接受硬膜外舒芬太尼，但在术后最初 3 天内给予较少的静脉注射吗啡。 两者的无复发生存率没有差异（图 2）。随访结束时，接受单纯全身麻醉的200名患者中共有54名患者发生事件（复发或死亡）（27%），相比之下200名接受硬膜外联合全身麻醉的患者中由48名 (24%) 发生复发或者死亡。符合方案的分析还显示，199 名接受单纯全麻患者中的 54 起事件(27%)与 硬膜外联合全身麻醉195 名患者中的 47 起事件(25%)相比没有差异。 两组之间总体生存率和癌症特异性生存率没有统计学意义或临床意义。在确诊肺癌患者的亚组中，组间在无复发、总体生存率或癌症特异性存活率方面无差异。分配到硬膜外全麻联合麻醉的患者在术后进入 ICU 的可能性较小且在术后较早移除胸管，术后住院时间更短。硬膜外联合全身麻醉的患者疼痛评分记录在术后前三个早晨静息时和咳嗽期间显著降低。 200名患者中有 3 名 (1.5%) 硬膜外导管插入失败。分配到硬膜外全麻联合麻醉的患者 术中气道高压、心动过缓和 高血压，需要较少的高血压治疗。然而，他们更常经历术中低血压，更常给予血管加压药。1名硬膜外全麻联合组患者发展为严重的缺血缺氧脑损伤，这归因于严重的术中低血压，原因是肺动脉破裂和大量出血被认为与试验无关；患者在术后5 个月死亡（表 5）。 与硬膜外镇痛相比较，硬膜外复合全身麻醉联合硬膜外镇痛并未提高无复发生存率，用阿片类镇痛剂进行全身麻醉，也没有改善整个人群的其他生存结果或确诊为肺癌的患者。此前唯一一项评估局部镇痛对癌症复发影响的稳健试验是针对乳腺癌的，其对机体的侵入性操作远低于肺癌手术。乳腺癌试验招募了超过 2,100 名患者，而考虑到肺癌的复发率要高得多，此试验招募了 400 名肺癌患者。局部麻醉和镇痛仍有可能以具有临床意义的量减少肺癌复发，尽管如此，现有证据确实不支持局部麻醉镇痛可减少人类癌症复发的理论，尽管在体外试验和动物试验中效果显著。 多数死亡是癌症特异性的，通常是由癌症复发或转移引起的。我们的复发率比以前报告低可能是因为很少在手术前进行组织诊断很少事实上，16% 的患者被证明患有非癌症疾病。排除非癌症患者后， 32% 的患者中位生存期为 32 个月，与之前报告的结果相似。对于没有禁忌症的患者，硬膜外阻滞通常是安全的，并且通常是成功的。200 名患者中仅有 3 名(1.5%) 患者硬膜外置管失败，这一比例较先前报告的结果 (6.1%)低。严重不良事件很少发生，并且没有一个归因于硬膜外阻滞本身。然而，硬膜外麻醉的患者有 22% 术中低血压的发生率，因此需要血管加压药，这是硬膜外麻醉和全身麻醉相结合众所周知的后果。术中低血压与不良事件有关，包括谵妄、心肌损伤、急性肾损伤、和死亡。试验中没有针对特定器官伤害，虽然我们评估了严重并发症和死亡率。因此我们无法全面评估术中的整体风险和硬膜外麻醉收益。与预期相似，硬膜外麻醉减少约 46% 术中阿片类药物的需要；还提供硬膜外镇痛 术后疼痛缓解效果显着，VAS中位数为 1 分 在我们的疼痛量表中较低。总体而言，硬膜外麻醉-镇痛消耗的阿片类药物减少了约 8%，这与之前的结果一致。差异比预期的要小，因为硬膜外输注包括按照临床常规使用阿片类药物舒芬太尼。更好的镇痛效果和更少的阿片类药物使用解释了硬膜外全麻的其他短期益处。例如，良好的镇痛可能提高了患者的咳嗽和康复能力良好的肺功能允许胸管较早拔除。同样，接受硬膜外麻醉的患者减少了 80%术后入住 ICU的需要，可能 因为使用较少的阿片类药物可以很好地控制疼痛。缩短住院时间可能是随机接受硬膜外-全身麻醉的患者 更早拔除胸管并减少 ICU 的入住。 麻醉技术和药物对于肿瘤复发和转移的影响目前是围术期医学的研究热点之一，众多体外研究和动物试验中获得的肯定结论目前在临床研究中并未获得一致的结论。癌症复发的发展很大程度上取决于恶性细胞的转移潜能与机体抗转移免疫活性之间的平衡。然而，麻醉和手术都会削弱宿主对癌症的防御，尤其是自然杀伤细胞的功能。例如，阿片类药物和挥发性麻醉剂具有免疫抑制作用，可能以促进癌症复发的方式影响癌细胞。手术操作将癌细胞释放到循环中，手术相关的应激反应会损害细胞介导的免疫并促进癌症生长。硬膜外麻醉和镇痛阻断传入的有害刺激并减弱手术引起的应激反应和炎症。此外，硬膜外全麻联合麻醉减少了对挥发性药物的需求。麻醉剂和阿片类药物，两者都会损害自然杀伤细胞的功能。而椎管内麻醉保留癌症相关的免疫功能并减少动物中的转移。在明确的结论之前，我们依然可以根据不同中心的习惯选择麻醉方式。
编译：姚敏敏
审校：李懿
硬膜外麻醉,生存率,阿片类,肺癌,手术,胸管,死亡
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