2021年诺贝尔生理学或医学奖详细解读来啦!

2021
10/06

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温度和触觉感受器的发现。


北京时间10月4日下午17:30,2021 年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。来自美国加州大学旧金山分校的David Julius(大卫·朱利叶斯)和来自美国加利福尼亚州拉霍亚的Scripps Research的Ardem Patapoutian(阿登·帕塔普蒂安)。以下信息来自诺贝尔奖官网nobelprize.org。


卡罗林斯卡医学院的诺贝尔大会将2021年诺贝尔生理学或医学奖授予 David Julius 和 Ardem Patapoutian,因为他们发现了人体的热传感器和机械传感器。


温度和触觉感受器的发现


我们感知热、冷和触觉的能力对于生存至关重要,并支撑着我们与世界的互动。在我们的日常生活中,我们认为这些感觉是理所当然的,但是神经冲动是如何启动的,我们又是如何可以感知温度和压力的?今年的诺贝尔奖获得者已经解决了这个问题。David Julius利用辣椒素(一种来自辣椒的刺激性化合物,可诱导灼烧感),来识别皮肤神经末梢中对热的传感器。Ardem Patapoutian使用压敏细胞发现一类新型传感器:它们对皮肤和内脏器官的机械刺激作出反应。这些突破和发现让我们更加了解我们的神经系统是如何感知热、冷和机械刺激的。获奖者通过研究确定了我们的感官和环境之间复杂交互作用中缺失的关键环节。


我们如何感知世界?


几千年来,人类面临的一大未解的谜团就是我们人类到底是如何感知环境的。我们感官的潜在机制激发了我们的好奇心,例如,眼睛如何检测光线,声波如何影响我们的内耳,以及不同的化合物如何与我们鼻子和嘴巴中的受体相互作用产生气味和味道。与此同时我们还有其他方式来感知我们周围的世界。想象一下在炎热的夏天我们赤脚走过草坪的时候,我们可以感受到太阳的热量、风的抚摸以及脚下的每一片草叶。这些温度、触觉和运动的印象对于我们适应不断变化的环境至关重要。


在 17 世纪,哲学家勒内·笛卡尔(René Descartes)设想了将皮肤的不同部分与大脑连接起来的线。通过这种方式,接触明火的脚会向大脑发送机械信号(图 1)。而后来的研究又相继发现了记录我们对环境变化的特殊感觉神经元的存在。约瑟夫·厄兰格 (Joseph Erlanger) 和赫伯特·加瑟 (Herbert Gasser) 因发现了对不同刺激做出反应的不同类型的感觉神经纤维(例如,对疼痛和非疼痛触摸的反应)而获得 1944 年诺贝尔生理学或医学奖。从那时起,医学界就已经证明了神经细胞专门被高度用于检测和转导不同类型的刺激,从而可以对我们周围的环境进行细微的感知;例如,我们通过指尖感受表面纹理差异的能力,或者我们辨别令人愉悦的温暖和痛苦的热的能力。


图 1 哲学家勒内·笛卡尔想象热量如何向大脑发送机械信号的图示。来源:nobelprize.org


在David Julius和Ardem Patapoutian的发现之前,我们对神经系统如何感知和解释环境信息仍然包含一个基本未解决的问题:温度和机械刺激是如何在神经系统中转换为电脉冲的?


科学发现持续升温


1990 年代后期,美国加州大学旧金山分校的David Julius通过分析化合物辣椒素如何引起我们接触辣椒时的灼烧感,看到了进一步研究的可能性。已知辣椒素可以激活引起疼痛感的神经细胞,但这种化学物质如何真正发挥这种功能在当时仍是一个未解之谜。


Julius和他的同事创建了一个包含数百万个 DNA片段的DNA库,这些片段与感觉神经元中表达的基因对应,而这些基因可以对疼痛、温度和触摸做出反应。Julius及其同事假设与生成对辣椒素产生反应的蛋白质所对应的DNA 片段就包含在此DNA库中。他们在通常不与辣椒素产生反应的培养细胞中表达了来自该集合的单个基因。经过艰苦的搜索,他们确定了一个能够使细胞对辣椒素产生敏感的基因(图 2)。由此,辣椒素的感应基因被成功的发现了!进一步的实验表明,所鉴定出的这种基因编码了一种新的离子通道蛋白,这种新发现的辣椒素受体后来被命名为 TRPV1。当Julius研究蛋白质对温度的反应能力时,他意识到,他发现的是一种热敏受体,它在感受到疼痛的温度下会被激活(图 2)。


图2 David Julius通过辣椒中的辣椒素确定了TRPV1的存在,一种由痛热激活的离子通道。同时也确定了其他相关的离子通道,所以我们现在可以了解到不同的温度如何在神经系统中诱导电信号。来源:nobelprize.org


TRPV1 的发现是一项重大突破,它为揭开其他温度感应受体开辟了新的道路。David Julius和Ardem Patapoutian各自独立地使用化学物质薄荷醇来识别TRPM8,这是一种被证明会被寒冷激活的受体。与TRPV1和TRPM8相关的其他离子通道由此被确定,它们会被一系列不同的温度激活。许多实验室开展了研究项目,通过使用缺乏这些基因的小鼠来研究这些通道在热感觉中的作用。David Julius对TRPV1的发现是一项突破,使我们能够了解不同温度如何在神经系统中诱发电信号。


压力的研究


虽然温度感觉的机制正在展开,但机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感我们仍不清楚。研究人员此前曾在细菌中发现了机械传感器,但脊椎动物的触觉机制仍然未知。在美国加利福尼亚州拉霍亚的Scripps Research工作的Ardem Patapoutian通过研究确立了被机械刺激激活的神秘受体。


Patapoutian 和他的合作者首先确定了一种细胞系,当用微量移液管戳单个细胞时,该细胞系会发出可测量的电信号。他假设被机械力激活的受体是离子通道,并且在下一步中鉴定了编码可能受体的 72 个候选基因。72个基因被一一灭活,以发现负责研究细胞机械敏感性的基因。经过艰苦的搜索,Patapoutian和他的同事们成功地确定了一个基因,该基因沉默后,细胞对微量移液器的戳刺不再敏感。一种全新的、完全未知的机械敏感离子通道已被发现,并以希腊语中表示压力的词 (í; píesi) 命名为 Piezo1。通过与 Piezo1 的相似性,发现了第二个基因并将其命名为 Piezo2。通过发现感觉神经元会表达高水平的 Piezo2,进一步研究证实了 Piezo1 和 Piezo2 是离子通道,通过对细胞膜施加压力直接激活(图 3)。


图 3 Patapoutian 使用培养的机械敏感细胞识别由机械力激活的离子通道。经过艰苦的工作,确定了Piezo1。基于与 Piezo1 的相似性,继而发现了第二个离子通道Piezo2。来源:nobelprize.org


Patapoutian 的突破使得他和其他团队发表了一系列论文,证明Piezo2离子通道对触觉至关重要。此外,Piezo2被证明在重要的身体位置和运动感知(称为本体感觉)中发挥关键作用。在进一步的工作中,Piezo1 和 Piezo2 通道已被证明可以调节其他重要的生理过程,包括血压、呼吸和膀胱控制。


这是非常重要的突破


今年诺贝尔奖获得者对TRPV1、TRPM8和Piezo离子通道的突破性发现让我们了解到热、冷和机械力是如何启动神经冲动的,并因此使我们能够感知和适应周围的世界。TRP通道是我们感知温度能力的核心。Piezo2通道赋予我们触觉和感知身体部位位置和运动的能力。TRP 和Piezo通道也有助于许多其他与感测温度或机械刺激密切相关的生理活动。通过这些发现,有更多正在进行的研究旨在深入了解这些通道是如何在不同的生理过程中发挥影响的,重点在于阐明它们在各种生理过程中的功能。这些新知识也被用于开发针对包括慢性疼痛在内的多种疾病的治疗方法(图 4)。


图 4 今年诺贝尔奖获得者的开创性发现解释了热、冷和触摸是如何在我们的神经系统中启动信号的。这些被确定的离子通道对许多生理过程和疾病状况都很重要。nobelprize.org


写在最后


每一年的诺贝尔奖获奖人士和研究都对我们人类对于世界和自己的认识带来了突破性的发现。而诺贝尔生理学或医学奖,往往能让我们更好的了解人体的一些奥秘,同时也带来一波新的科研浪潮。通过打开一扇关键性的,从前未知的大门,更多的光可以照进一个在以前未被发现的角落。多亏了找到了这扇门的钥匙的人,更多的学术界人士们可以同时展开不同角度的进一步研究,让我们对此方向更加了解,并在往后能够更好的运用在为人体健康带来福音上。诺贝尔奖颁给这些找到关键性钥匙的人,是对于他们为人类带来重要贡献的感谢和荣誉。


参考文献及信息

1、Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824.

2、Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.

3、Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-313

4、McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-58

5、Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705-715

6、Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-60

7、Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, Bégay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-125

8、Woo S-H, Lukacs V, de Nooij JC, Zaytseva D, Criddle CR, Francisco A, Jessell TM, Wilkinson KA, Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756-1762


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关键词:
诺贝尔生理学,神经系统,辣椒素,医学,触觉

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