新冠口服药可以取代疫苗吗？深度解析其突破性意义

现在市面上能在感染后降低重症风险的新冠药物只有抗体药，但作为蛋白质制剂，这类药都是注射的，使用起来不方便。

新冠治疗上一直缺一个可以口服，用在感染早期，降低重症风险的药物。10月1日默克宣布它与Ridgeback公司开发的口服新冠抗病毒molnupiravir在三期临床试验中显著降低了重症或死亡的风险，将向FDA申请紧急使用授权。如果申请成功将成为第一个进入实用且证实有效的口服新冠药物。

这个药物针对新冠复制过程中必不可少的复制自身RNA基因组的过程，与吉列德公司的瑞德西韦有类似之处。不过不同于瑞德西韦直接抑制病毒的RNA复制酶，molnupiravir是让病毒复制RNA的过程中引入错误的碱基。

与瑞德西韦一样，之前molnupiravir是作为其它病毒的抗病毒药物研发的。瑞德西韦曾经作为丙肝药、Ebola病毒药物研发。molnupiravir作为流感药研发。还是与瑞德西韦一样，molnupiravir之前开发路程并不顺利。BARDA（Biomedical Advanced Research and Development Authority，生物医学高级研究与开发局）为这个药的研发提供过资金。但BARDA前任主管曾指控从Emory引入molnupiravir的Ridgeback公司施加压力迫使BARDA提供资金。

主要争议点是molnupiravir的同类药物存在致突变的可能性。研发出重磅丙肝药后被吉列德收购的Pharmasset评估过molnupiravir的活性成分（molnupiravir是前药，能起抗病毒作用的活性成分是在体内转化形成），也因为担忧致突变的可能性而放弃了该药。

当然，同类药物存在致突变的可能性并不意味着molnupiravir就是不安全的。一个药物的潜在副作用是否会真的出现，还要考虑其实际使用的剂量、疗程。此外，还要考虑针对的疾病，权衡收益风险。

与瑞德西韦一样，molnupiravir在新冠疫情中峰回路转。2020年7月，默克宣布与拥有molnupiravi权益的Ridgeback公司一起开发其在新冠中的作用。之前这个药在住院的重症病人中做过临床试验，几乎无悬念地失败了——作为一个抑制病毒复制的药物，对于可能已经过了病毒复制高峰的住院病人，起效可能性自然很低。

这次默克宣布成功的临床试验，针对的是出现症状5天之内的轻到中症，没有打过疫苗的病人，然后必须有至少一项导致重症风险增加的因素（比如基础疾病）。病人每天吃8粒药（800毫克），疗程为5天，跟踪观察29天，比较住院或死亡风险有没有区别。

原计划入组1500人，现在也已接近招募到计划入组的人数。对775人有数据的受试者进行中期分析，发现药物有明显疗效，因此在独立的数据安全监督委员会建议下终止试验。药物组385人中28人住院，无死亡，对照组377人有53人住院，其中8人死亡。住院或死亡的比例药物组7.3%，对照组14.1%，即molnupiravir可以降低住院或死亡风险约50%。

40%的病人是有病毒基因组测序的，测出来80%是Gamma，Delta与Mu这几个突变株。从结果看，molnupiravi对这些突变株都显示有效。这倒不奇怪，molnupiravir针对的是病毒基因复制过程，这些出名的突变株，引起关注的突变是在刺突蛋白，自然不太会影响molnupiravir这种抗病毒药的有效性。

从临床试验的安全性数据看，药物不良反应不严重。药物组35%的人报告有不良反应，安慰剂组是40%。如果看比例，这个似乎在说不良反应非常多，但安慰剂组比药物组还多。现在还没公布详细数据，个人猜测，这些不良反应大多来自新冠疾病。作为治疗药物，试验的参与者都是病人，这与健康人做的疫苗临床试验不同，会记录下很多来自疾病的反应。

从供应量上来说，口服药相对抗体药提高产量更容易。默克预计今年，也就是2021年可以生产一千万个疗程。美国政府已经采购了170万个疗程，一个疗程的单价差不多是700美元，比抗体药的采购价便宜。不过就成本来说，这种小分子化学药的成本要低很多。

默克提到会根据不同国家的经济收入水平提供不同的定价。也会为针对中低收入国家市场的仿制药公司提供技术转让支持。这是非常必要也是应该的。在molnupiravir的三期临床试验里，只有10%的病人来自美国，23%的病人来自欧洲，55%的病人来自拉美，15%来自非洲。很多中低收入国家的病人对这个临床试验的成功起了至关重要的作用，这些地区的药物供应也应该有保障。

对于长期控制疫情来说，molnupiravir这类口服抗病毒药是非常重要的，因为它使用方便，通过这类使用方便的药物降低感染者的重症风险，可以提高我们与新冠共存的适应能力。之前的抗体药一样可以降低重症风险，但使用不方便，产量小，很难普及。不过即便是这类口服抗病毒药，作用不是取代疫苗，而是对现有以疫苗为主的防疫措施的一个补充。

为什么这个临床试验里不招募打过疫苗的人？因为疫苗防重症的能力太好了，90%以上，招了打疫苗的人，都不会有足够的重症病例来分析。换个角度，一个防重症50%的药物，怎么会是取代防重症90%的疫苗呢？只能是一个补充。

另外，刚才提到的潜在致突变性。虽然这个疗程只有5天，但试验是排除孕妇的。即便批准后，它的适用人群肯定是小于疫苗的，孕妇和未成年人可能会被排除在外。所以对于大多数人，最关键的也是最适用的是接种疫苗。这类抗病毒药，等到出现了，是个好的补充，但不要把它想象成最唯一的手段。

参考资料：
默克新闻稿：

https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/