纳布啡在围手术期的应用

1徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，国家药品监督管理局麻醉精神药物研究与评价重点实验室 221004；2徐州医科大学附属淮安医院麻醉科 223002

【综述】

纳布啡是一种新型半合成阿片受体镇痛药，与其他阿片类药物相比，纳布啡恶心呕吐、呼吸抑制、尿潴留等不良反应轻。与其他阿片受体激动‑拮抗剂（如布托啡诺、地佐辛）相比，纳布啡半衰期更长，作用时间更久。纳布啡最显著的优势是对呼吸和心血管功能影响小，不增加心脏负荷，不改变心率、血压，增加剂量不会导致呼吸抑制程度加重及持续时间延长 。自1988年在国外上市以来，纳布啡在镇痛、麻醉等领域得到广泛应用 。在我国，纳布啡于2015年国产化上市，关于其临床应用及科研报道较少。现就纳布啡在围手术期中的临床应用进展综述如下。

纳布啡的化学结构为环丁甲羟氢吗啡，分子式为C21H27NO4，是一种半合成亲脂性的阿片类药物，可通过口服、静脉、肌内、皮下、神经鞘内等多种途径给药。单纯静脉用药后2~3 min即可起效，10 min后镇痛强度达到最大，可持续2~5 h ；皮下及肌内注射15 min内起效，30 min后血浆药物浓度可达峰值，依据个体差异不同，作用持续时间3~6 h。肝是其唯一代谢场所，主要经肠道清除，仅4%的纳布啡以原型经肾清除，其代谢产物无活性。

纳布啡能与μ、κ和δ受体结合，主要通过完全激动κ受体及拮抗部分μ受体发挥药理作用，仅表现极弱的δ受体活性，不与σ受体结合。

2.1　κ受体作用机制及药理作用

纳布啡镇痛机制暂未完全明确，目前研究表明其主要作用于脊髓水平的κ受体发挥脊髓镇痛作用，但其镇痛作用存在“封顶效应”，即当剂量大于0.6 mg/kg时，镇痛效应不再随剂量增加而增高。一项含纳820例患者的荟萃分析表明，纳布啡与吗啡镇痛效果相当，适用于中重度疼痛的治疗 。纳布啡既可以改善躯体痛，对内脏痛也具有强效镇痛作用，且用于女性镇痛效果优于男性，可用于腹部手术后疼痛、肠梗阻、痛经、产痛等疼痛治疗 。周据津 研究表明，纳布啡与舒芬太尼对剖宫产术后切口痛的镇痛效果相当，纳布啡对内脏痛的镇痛效果优于舒芬太尼，且不良反应较少。

纳布啡激动κ受体发挥镇痛效应的同时还表现出镇静作用，早期研究推荐纳布啡联合咪达唑仑用于小儿MRI检查的镇静 ，纳布啡也用于无痛胃肠镜、无痛内镜逆行胰胆管造影术等门诊手术术中镇静的协同用药 。纳布啡在大脑中激活κ受体后能够有效抑制多巴胺的释放，使得与多巴胺相关的中脑边缘奖励途径及黑质纹状体途径得到抑制，从而降低患者对镇痛药物的依赖性 。此外，纳布啡激动κ受体还表现出轻度呼吸抑制作用，与镇痛作用平行，都具有“封顶效应”。小剂量纳布啡与同等剂量吗啡的呼吸抑制程度类似，但当剂量达到0.3~0.5 mg/kg时，继续增加纳布啡剂量不再加重呼吸抑制程度及其持续时间 。

2.2　μ受体拮抗机制及其药理作用

纳布啡是弱μ受体拮抗剂，可通过拮抗部分μ受体预防或减少μ受体介导的不良反应，但不影响镇痛效果。小剂量纳布啡与阿片类药物合用不仅能加强阿片类药物镇痛效果还可减少阿片类药物引起的不良反应，给围手术期患者带来更加舒适的麻醉体验 。

3.1　纳布啡在麻醉诱导中的应用

麻醉诱导过程中，由于抑制中枢神经系统药物的使用、气管插管等有创操作常导致呼吸抑制、血液循环不稳定等风险，是麻醉期间风险最大的阶段。纳布啡通过激动κ受体发挥中枢性镇静作用，降低中枢对外在刺激的敏感度，抑制麻醉诱导过程中插管应激反应。此外，纳布啡对血流动力学和心血管系统功能影响均较小，不增加心脏负荷，不改变心率、血压，使血流动力学更加平稳，减少心脑血管意外的发生。尚舫等 比较纳布啡与舒芬太尼分别单独应用于眼科日间手术患者麻醉诱导效果，发现纳布啡用于麻醉诱导更平稳，插管应激反应更轻，心血管方面副作用更小。

3.2　预防性镇痛

手术操作和药物刺激引起炎症因子的释放介导中枢和外周敏化是造成围手术期疼痛的主要原因。预防性镇痛的理念是指在伤害性刺激产生前，通过阻断伤害性信息的传入以及抑制中枢神经元敏化的方式进行干预性镇痛。大量研究表明，在伤害性刺激产生前应用纳布啡可有效抑制炎症反应，阻断外周和中枢敏化，从而缓解术后急性疼痛，加速患者术后康复。Sadafule和Karhade 用0.3 mg/kg纳布啡行预防性镇痛时发现，其可减轻气管插管等应激反应，缓解术后疼痛。Kissin 研究表明，纳布啡作用于中枢神经系统可抑制中枢敏化，减少伤害性炎性因子释放，降低机体对疼痛刺激的反应。

3.3　术中镇痛

3.3.1　区域阻滞

纳布啡可作为局部麻醉药物的佐剂，提高区域镇痛的效果。Das等 在30 ml 0.5%左旋布比卡因中加入10 mg纳布啡用于锁骨上臂丛神经阻滞发现，纳布啡可延长左旋布比卡因对感觉和运动阻滞的持续时间及术后首次使用镇痛药时间。Omar Mostafa等 也认为10 mg纳布啡作为布比卡因的佐剂用于胸椎旁阻滞可改善阻滞质量，并提高术后镇痛效果。

3.3.2　鞘内注射

局部麻醉药中加入佐剂鞘内注射可增强镇痛效果，减少局部麻醉药用量。有研究发现，纳布啡作为椎管内麻醉佐剂可缩短感觉和运动阻滞起效时间，延长术后镇痛时间而不增加副作用 。

3.4　术后镇痛

术后患者自控镇痛是目前广泛应用的术后镇痛方式，可分为患者自控静脉镇痛（patient controlled intravenous analgesia, PCIA）、患者自控硬膜外镇痛等，其机制主要是通过泵入阿片类药物作用于中枢神经系统的阿片类受体而发挥镇痛作用。纳布啡因其不良反应发生率低、镇痛效果确切、安全性高等优势广泛用于术后自控镇痛。Jiang等 通过比较腹腔镜结肠癌术后患者应用纳布啡PCIA与吗啡PCIA的镇痛疗效发现，二者镇痛效果类似，但纳布啡PCIA副作用更低，安全性更高。Chatrath等 对下肢骨折手术患者使用纳布啡和曲马多行患者自控硬膜外镇痛时发现，纳布啡组的镇痛质量更好，副作用和并发症的发生率更低，患者满意度更高。此外，研究结果表明纳布啡与吗啡联合用于术后镇痛可减少患者对吗啡的耐受性和依赖性，改善患者术后疼痛管理 。

3.5　在孕产妇及小儿围手术期的临床应用

纳布啡可通过静脉注射方式给药用于孕妇无痛分娩。Kim等 对57例经阴道分娩初产妇在第一产程活跃期静脉推注纳布啡10 mg发现，纳布啡镇痛效果满意，产妇的第一产程进展时间明显缩短，且不增加胎儿、产妇及新生儿相关并发症的发生。而作为鞘内注射的佐剂，纳布啡可改善剖宫产术中及术后镇痛效果。Ibrahim等 将纳布啡作为布比卡因的佐剂用于产妇剖宫产术中鞘内注射，术后恶心、呕吐及瘙痒的发生率及严重程度显著降低，而不影响镇痛效果。纳布啡对内脏痛镇痛效果显著，可有效缓解分娩后子宫收缩引起的疼痛，而不影响哺乳，备受妇产科医师的青睐。静脉注射纳布啡进行产后镇痛的产妇，经检测其母乳中纳布啡的含量极微弱，用药期间母乳喂养安全 。

由于儿童神经系统发育不全，阿片类药物用于小儿镇痛存在呼吸抑制等风险，药物使用方式及剂量上往往需谨慎，常导致术后疼痛没有得到适当的治疗。纳布啡作为κ受体激动剂/μ受体拮抗剂，呼吸抑制有“封顶效应”，还具有逆转其他阿片类药物引起的不良反应且不影响镇痛效果等独特药理特性，为小儿围手术期治疗提供较大安全范围，可用于小儿围手术期镇静、镇痛 。有研究在小儿骶管阻滞时向局部麻醉药中加入纳布啡后发现，其能明显延长镇痛持续时间，提高镇痛质量 。纳布啡不良反应少，镇痛效果好的优势可为围手术期小儿患者提供舒适化医疗服务。

瘙痒是鞘内注射吗啡常见的一种并发症，发生率达58%。Moustafa等 研究发现，纳布啡较昂丹司琼能更有效地预防剖宫产手术鞘内吗啡诱发的瘙痒，且不经母乳排泄，安全性高。另一项关于纳布啡和瘙痒的研究显示，2.5~10.0 mg的纳布啡可治疗阿片类药物引起的瘙痒不适，其效果优于苯海拉明、丙泊酚及纳洛酮等，并建议把纳布啡作为治疗阿片类药物引起瘙痒的一线药物 。

此外，纳布啡可用于治疗术后寒战及尿潴留。Sun等 发现，静脉给予纳布啡与右美托咪定相比，纳布啡治疗术后寒战有效率更高，副作用更少。Reiter和Clevenger 研究发现，纳布啡可逆转阿片类药物导致的尿潴留，其机制可能与纳布啡拮抗μ受体导致膀胱收缩功能受抑制有关。

纳布啡最常见的不良反应为镇静，约有1/3患者出现。纳布啡呼吸抑制作用较吗啡轻，头晕、多汗、恶心、呕吐等不良反应少见。纳布啡与苯二氮　　　　类药物或中枢神经系统抑制药物联合使用会出现过度镇静、呼吸抑制及昏迷，甚至死亡；老年人呼吸微弱者慎用。盐酸纳洛酮可逆转纳布啡引起的副作用，术中麻醉给药时需备好纳洛酮注射液、复苏气管插管装置。

纳布啡是阿片受体的激动‑拮抗混合型镇痛药, 可预防和治疗中至重度疼痛，并产生中度镇静，安全范围广，且推荐剂量不会引起呼吸衰竭。纳布啡适用年龄跨度大，可有效地应用于儿童及成年人的疼痛管理，在围手术期的应用范围广泛，包括麻醉诱导、预防性镇痛、术后静脉镇痛等。与其他阿片类药物相比，纳布啡呼吸抑制、恶心呕吐等发生率低，甚至可以预防或治疗由其他阿片类药物引起的不良反应。纳布啡的这些优势可为围手术期患者提供更安全、更舒适的医疗服务。